第Ⅱ部分　化学合成药物制备过程

实验一　对乙酰氨基酚的制备

【实验目的】

1.了解选择性乙酰化的方法，掌握药物的精制、杂质检查、结构鉴定等方法与技能。

2.掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。

【实验原理】

对乙酰氨基酚为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。mp168～172℃。

合成路线：

【仪器与药品】

仪器：锥形瓶、水浴锅、温度计、抽滤装置、具塞离心管、紫外灯。

药品：对氨基苯酚、乙酸酐、活性炭、亚硫酸氢钠、亚硝酸钠、碱性β-萘酚、乙醚、对氯苯乙酰胺、乙醇、碱性亚硝基铁氰化钠、沸石。

【实验步骤】

1.对乙酰氨基酚的制备

于干燥的100mL锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g、水30mL、乙酸酐12mL，轻轻振摇使成均相。再于80℃水浴中加热反应30min，加热过程中可轻轻振摇。放冷，析晶，抽滤，滤饼以10mL冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品。

2.精制

于100mL锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克粗品用水5mL，加热使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min。趁热抽滤（在吸滤瓶中事先加入亚硫酸氢钠0.5g），滤液放冷析出晶体。再抽滤，滤饼以0.5％亚硫酸氢钠溶液5mL分2次洗涤，抽干，得白色对乙酰氨基酚纯品。

3.对乙酰氨基酚的鉴别

（1）取对乙酰氨基酚0.1g，加稀盐酸5mL，置水浴中加热40min，放冷；取0.5mL，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3mL稀释后，加碱性β-萘酚试液2mL，振摇，即显红色。

（2）红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

（3）熔点应接近168～172℃。

4.对乙酰氨基酚的检查

（1）有关物质　取对乙酰氨基酚1.0g，置具塞离心管中，加乙醚5mL，立即密塞，振摇30min，离心或放置至澄清，取上清液作为供试品溶液；另取每1mL中含对氯苯乙酰胺1.0mg的乙醇溶液适量，用乙醚稀释成每1mL中含50μg的溶液作为对照溶液。吸取供试品溶液200μL与对照溶液40μL，分别点于同一硅胶GF254薄层板上。以三氯甲烷-丙酮-甲苯（13:5:2）为展开剂，展开，晾干，置紫外灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。

（2）对氨基酚　取对乙酰氨基酚1.0g，加甲醇溶液20mL溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1mL，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005％）。

【注意事项】

1.对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键。

2.酰化反应中，加水30mL。有水存在，乙酸酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。若以乙酸代替乙酸酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。

3.加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量。

【思考题】

1.酰化反应为何选用乙酸酐而不用乙酸作酰化剂？常用的酰化剂还有哪些？

2.加亚硫酸氢钠的目的何在？

3.对乙酰氨基酚中的特殊杂质是何物？它是如何产生的？