第三节 系统综述范例
中药注射剂治疗儿科疾病的有效性与安全性引起广泛关注，但循证医学证据匮乏。本研究以参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的随机对照试验为例，采用系统综述的方法评价中药注射剂的有效性与安全性。
一、研究题目
参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的系统综述。
二、研究目的
为进一步系统、全面地评价参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的情况，运用循证医学的方法，对收集的文献进行整理、分析，以期明确参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的有效性及安全性。
三、研究内容
系统评价参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的随机对照试验。
四、研究方法
（一）文献纳入标准
1．研究类型
临床试验设计类型为随机对照研究，且不受语种及发表限制。
2．研究对象
研究对象为临床诊断为病毒性心肌炎的小儿患者，年龄≤14岁，性别、种族不限。
3．干预措施
治疗组符合针对小儿病毒性心肌炎的常规治疗，如卧床休息，静滴能量合剂，抗病毒，抗心律失常等对症治疗，同时使用参麦注射液；对照组仅用常规治疗方案。
（二）文献排除标准
排除以下类型的文献：①动物实验和机制研究、个案及经验报道、综述；②数据不完整或有错误，致使无法纳入分析；③文献中所涉及的干预措施与本研究的目的不符；④对重复发表或有雷同的文献，仅保留最先发表的一篇；⑤对同一研究多次发表的情况，仅保留样本量最大和信息最全的一篇。
（三）评价指标
临床综合疗效、心肌酶谱改变情况、心脏杂音、心电图好转时间、不良反应或不良事件等。
（四）电子检索策略
计算机检索Medline（1950.1—2014.1）、web of science（1980.1—2014.1）/中国生物医学文献数据库（CBM，1978.1—2014.1）、中国期刊全文数据库（CNKI，1995.1—2014.1）。中文检索词包括“病毒性心肌炎、小儿、参麦、参麦注射液、随机”。如CNKI的检索策略为：（（Keyword _C=（参麦）+Title _C=（参麦））*（（Keyword _C=（病毒性心肌炎）+Title _C=（病毒性心肌炎））*（任意字段=（随机））；以“viral myocarditis AND Shenmai injection AND randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR random*”检索web of science、PubMed。
（五）资料提取和方法学质量评价
由两位评价者根据纳入/排除标准独立筛选文献，使用自拟资料提取表提取纳入文献的资料。对符合标准的文献，按照Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具（Version 5.1.0）”对纳入的研究进行质量评价。评价内容包括：①是否采用随机方法；②分配方案是否隐藏；③盲法具体措施；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告结果；⑥是否存有其他偏倚来源。以上过程均由两名研究者独立完成，并进行交叉核对，如有分歧，通过讨论或第三方达成共识。
（六）数据整理与分析
利用Excel 2010对Epidata 3.1导出的所有数据进行整理，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2.4软件进行meta分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR），计量资料采用均数差表示治疗效应，两者均以效应值及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示。各纳入研究结果间的异质性检验用χ2检验。当meta分析结果存在异质性时（P＜0.1）使用随机效应模型表达效应。反之使用固定效应模型来表达。
（七）发表偏倚评估
以meta分析结果中的治疗组与对照组疗效的比值OR为横坐标，以试验的样本数N的对数为纵坐标，绘出漏斗图，分析纳入研究资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。如果不存在发表偏倚，则各点分布呈近似对称的分布趋势，呈倒漏斗形状；若各点分布存在显著不对称，提示可能存在发表偏倚。
五、技术路线
系统综述技术路线图，见图2-3。
图2-3 系统综述技术路线图
六、结果及结论
（一）文献筛选结果
见文献筛选流程图（图2-4）。
图2-4 文献筛选流程图
（二）纳入研究的基本特征
1．各纳入研究的文献特征
所纳入的12个试验均在中国大陆进行，见表2-2。包括640例病毒性心肌炎患者，其中试验组参麦注射液加用常规治疗组共344例，对照组为常规治疗组共296例。试验组最小样本量20例，最大样本量149例；对照组最小样本量15例，最大样本量53例，疗程为10～30天。
表2-2 情况 基本的研 究纳入
续表
续表
注：T.试验组；C.对照组；1）：所有试验组除使用参麦注射液外，均接受了与对照组相同的治疗措施
2．纳入研究的质量评价
根据Cochrane手册“对随机对照试验偏倚风险的评估工具（版本5.1.0）”，对纳入的研究进行方法学质量评价，纳入研究的文献质量评价结果见表2-3。
表2-3 纳入研究的方法学质量评价
3．临床综合疗效
纳入的12个研究均报告了两组治疗病毒性心肌炎的疗效情况，其中参麦注射液+常规治疗组397例，常规治疗组348例。异质性检验得P=0.93，I2 =0%，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，参麦注射液联合常规用药治疗小儿病毒性心肌炎的有效率高于常规治疗组，其差异有统计学意义（OR=4.43，95%Cl［2.77，7.208］，P<0.000 01），见图2-5。
图2-5 meta分析的结果——临床综合疗效
4．谷草转氨酶变化情况
有2个研究报告了谷草转氨酶变化情况的变化，共纳入84例患者，其中参麦注射液+常规治疗组45例，常规治疗组39例。异质性检验结果为：P=0.81，I2 =0%，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示：两组比较无统计学意义（P=0.49＞0.05），说明参麦注射液+常规用药组在降低谷草转氨酶浓度方面不优于常规用药组。见图2-6。
图2-6 meta分析的结果——谷草转氨酶变化情况
5．乳酸脱氢酶变化情况
有6个研究报告了乳酸脱氢酶的变化情况，共纳入394例患者，其中参麦注射液+常规治疗组206例，常规治疗组188例。异质性检验得到P=0.0003、I2 =79%，采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：在降低乳酸脱氢酶变方面，参麦注射液+常规用药与常规治疗组比较，差异有统计学意义（MD=31.45，95%CI［15.02，47.88］），表明参麦注射液+常规用药组在降低乳酸脱氢酶浓度方面优于常规治疗组。见图2-7。
图2-7 meta分析的结果——乳酸脱氢酶变化情况
6．肌酸激酶变化情况
有5个研究报告了肌酸激酶变化情况，共纳入324例患者，其中参麦注射液+常规治疗组166例，常规治疗组158例。异质性检验得到P＜0.00001，I2 =99%，采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：两组比较差异无统计学意义（P=0.13＞0.05），表明参麦注射液+常规用药组在降低肌酸激酶浓度方面不优于常规治疗组。见图2-8。
图2-8 meta分析的结果——肌酸激酶变化情况
7．肌酸激酶同工酶变化情况
有5个研究报告了肌酸激酶同工酶的变化情况，共纳入313例患者，其中参麦注射液+常规治疗组168例，常规治疗组145例。异质性检验得到P=0.0003，I2 =81%，采用随机效应模型进行meta分析，结果显示：在降低肌酸激酶同工酶浓度方面，参麦注射液+常规用药与常规治疗组比较，差异有统计学意义（MD=5.14，95%CI［0.84，9.43］），表明参麦注射液+常规用药组在降低肌酸激酶同工酶浓度方面优于常规治疗组。见图2-9。
图2-9 meta分析的结果——肌酸激酶同工酶变化情况
8．心电图改善情况
有4个研究报告了心电图改善情况，其中张莉、吴景伟2个研究报道了心电图改善的有效率，结果显示无统计学异质性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示两组差异有统计学意义［OR=10.43，95%CI（2.27，47.97），P=0.003］，表明参麦注射液+常规治疗组心电图改善率优于常规治疗组。何敏华、胡伟均报道了心电图好转时间，但两者的对照组与试验组比较均显示，无统计学意义。
9．心脏杂音改善情况
何敏华报道心脏杂音：治疗组（3.32±1.24）周，对照组（3.96±1.46）周，2组比较差异有显著性（P<0.01）。胡伟报道心脏杂音持续时间：治疗组［（3.82±1.20）周］，优于对照组［（3.29±1.42）周］，但两组比较差异无统计学意义（t=1.70，P>0.05）。
10．不良事件的发生情况
纳入的12个试验中，有3个临床试验提及参麦注射液+常规治疗组在治疗期间未见不良事件/反应发生；有5个试验报道用药后出现不良事件。刘晓东等报道在大剂量使用参麦注射液的情况下，个别患儿注射局部轻微疼痛。解晓明等报道观察组患儿在治疗期间未发生严重副作用，但有2例有轻微皮疹，且停药后消失。何敏华指出在诊疗过程中，有3例输液时出现脸红、胸闷，调慢滴速后症状消失，未发现其他严重的不良反应，但未说明此3例是出现在参麦组还是常规用药组。胡伟报道参麦组有3例输液时出现脸红、胸闷，调慢滴速后症状消失。魏海燕报道参麦组有1例出现脸红、烦躁不安，停用参麦注射液后症状消失。其余4个试验均未提及是否在治疗期间发生不良反应的信息。
11．发表偏移分析
以meta分析结果中的标准误作为Y轴，以OR作为X轴，绘出漏斗图。结果显示临床试验资料的分布形态对称性一般，提示存在一定程度的发表偏倚。见图2-10。
图2-10 meta分析的结果——发表偏移分析
七、讨论
（一）有效性分析
meta分析的结果显示：参麦注射液联合常规治疗在小儿病毒性心肌炎患者的临床综合疗效、乳酸脱氢酶变化情况、肌酸激酶同工酶变化情况方面优于常规用药组。但通过对本组研究纳入文献质量分析显示，纳入文献普遍存在仅提及“随机”字样，未具体描述随机的方法，同时纳入的所有研究均存在未分析脱失与失访、无意向性分析等问题，这些问题给疗效评价的结果带来较大的测量偏倚可能，从而降低了本次系统综述的证据力度。
（二）安全性分析
有5篇报道了在针对小儿病毒性心肌炎患者使用了常规治疗+参麦注射液治疗后，发生了不良反应/事件。但由于没有经过不良反应/事件因果关系的判别，难以区分发生的不良反应/事件是由于常规用药，还是由于使用了参麦注射液，还是常规治疗+参麦注射液同时使用时引起的不良反应/事件。因此，尚不能得出参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎绝对安全的证据，但从所报道的不良反应/事件的表现来看，参麦注射液在针对小儿病毒性心肌炎患者使用时，未发生严重的不良反应/事件，临床表现亦相对轻微，但使用时应注意药物的剂量和滴速。
综上所述：基于以上提及的偏倚，尽管参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎，在统计学上显示“有效”，然而使用本组研究meta结果作为临床应用证据使用时，应当慎重采纳。同时针对今后的研究中，有以下几点建议仅供参考：①儿童的生理特点决定了其不适宜作为药品上市前临床研究的受试对象；而上市后的药品说明书中亦缺少针对儿童用药的具体说明，临床用药时多根据成人的剂量进行换算，使得用药剂量缺乏客观依据，这就导致不少中药注射剂缺乏儿童用药的临床资料及安全性证据。因此，有必要制定儿童使用中药注射剂的规范，以提高儿童使用中药注射剂的安全性。②重视参麦注射液上市后的安全性监测及临床再评价，以期能明确参麦注射液在广泛人群中，尤其是特殊人群（小儿、老人等）中使用，不良反应发生情况及影响因素，以进一步指导参麦注射液在临床中的合理使用。③中医药临床研究质量的提高是中医药现代化的关键。临床试验研究者需开展具有科学合理顶层设计的随机对照试验，来进一步验证参麦注射液治疗小儿病毒性心肌炎的有效性和安全性，并尽可能选择严重心血管事件发生率、病死率、再入院率、甚至经济学相关指标进行长期随访，以得出更为可靠的结论。④建议国内医学杂志将中医药随机对照试验操作要求纳入其稿约，避免假随机的、存在严重方法学问题的、低质量临床随机对照试验的文章发表，以提高中医药临床研究报告的质量。