第三节　中医药临床研究的主要内容

一、基于中医药干预措施评价的系统综述

当今医学研究领域，最为流行的一句话是“证据在哪里？如何获得高级别的临床研究证据？”。随着EBM的迅速发展及其在医学研究领域的广泛应用，系统综述（systematic review）/meta分析（meta-analysis）被公认为客观地评价和综合对某一特定临床问题研究证据的最佳手段。临床决策的制定应该是建立在汇总所有最好研究结果的基础上，而不只参考个别研究结果。不同于传统的描述性综述，系统综述/meta分析能采用使偏倚减少到最低程度的科学方法对大量原始研究进行信息整合，能克服传统综述的缺陷，提供系统的、可重复的、客观的结果。系统综述/meta分析具体来说是对某一具体的临床问题，系统、全面收集所有已发表或未发表的相关临床研究文章，用统一、科学的评价标准筛选出合格的研究进行质量评价，应用统计学方法定量综合或描述性方法进行定性综合，得出可靠的结论，随着新的临床研究结果的出现及时作出更新。

系统综述或者meta分析是循证医学的核心内容之一，是提升中医临床研究证据的有效手段之一，推广应用系统综述有利于与国际学术界进行交流，促进中医药临床研究朝着科学化、客观化道路上迈进。目前中医药的系统综述数量不断增多，中医药治疗中风、高血压、肝炎、骨质疏松症等疾病的系统综述已经发表到Cochrane Library、PLoS One、Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine等国际知名杂志中，主要集中于中医药干预措施的疗效与安全性评价。但由于纳入的原始研究数量较少或质量较差，或提示中医药干预措施可能有效，或没有得出任何结论，仍需进一步开展高质量的临床研究以获得充分可靠的证据予以证实，因此对指导临床应用还有较大的局限性。如何开展高质量的、对临床有指导意义的系统综述，成为中医药循证医学研究领域亟待解决的问题。建议中医药随机对照研究遵循CONSORT for TCM要求，系统综述时参照PRISMA报告规范以改进国内中医药原始研究与系统综述的报告质量。

二、伦理审查和临床试验注册

医学伦理学的理论、规范来源于医学实践，是对医学道德关系、道德意识、道德行为的概括和说明，它是在长期的医疗活动中形成、发展的，对医学实践起着重大指导作用。相比发达国家，我国医学科研伦理审查起步较晚，而中医临床研究伦理审核程序和制度也多是引进和借鉴他人经验。现实要求结合中医临床实践特性，客观审视国内外既有伦理审查原则、方法，探索适合中医临床研究的伦理审查及跟踪审查制度，是当前一个重要的实际问题。现有中医临床研究伦理审查是遵循国际通行的伦理指南及文件的具体体现，也是规范中医临床研究，体现医学研究伦理道德所必须遵守的规则。中医临床研究中，实施伦理委员会审查和患者知情同意书签订，对于维护患者权利、培养伦理意识、提高医疗质量、保护医生，有重要促进作用。

临床试验注册是保证中医临床试验过程透明化的有效措施，是体现循证医学理念的具体方法。近十年来，为了提高临床试验的透明化，在国际临床学家、杂志编辑、试验研究者及各国政府等共同努力下，出现了临床试验注册的流行推广趋势。临床试验注册机制是实现临床试验信息透明化的全球性举措之一，也是提高临床试验质量的有力措施。目前中医药临床试验数量多，但质量与当前现代医学研究水平相比仍存在较大差距，并且中医药临床试验的注册显示诸多问题。为了提高中医药临床试验研究过程的透明化、减少发表偏倚与选择性报告偏倚及提高方法学上的科学性，进而提高中医药临床试验结果的可信度与证据的强度，建立中医药临床试验注册规范已显得十分必要，从外部保证了临床试验的真实性。这种方法学使临床试验的实施有章可循，尽可能减少一切人为或非人为的偏倚对临床试验真实性的影响。

在中医临床研究实施前，通过伦理审查并在相应国际网站上进行试验注册，不仅是符合国际医学临床研究特定要求的研究准则，也是提高中医药临床研究质量所必须实施的研究行为。截至2013年年底，中医药临床试验在美国临床试验注册中心登记注册的项目已经达到411项。

三、中医临床研究的操作规范

为保证中医药临床疗效评价的客观性、科学性，除了“病”、“证”的诊断和临床疗效评价标准的权威性、客观性之外，还有赖于评价过程中的规范操作。中医临床研究过程中的质量控制是研究实施的保证，是数据产生、记录和报告符合质量管理规范所建立的有计划的活动。不同的临床研究，质量控制方法也不尽相同。对中医药临床研究的设计、过程控制、疗效评价进行质量控制，进一步对质量控制的方法进行研究。因而，建立中医药临床疗效评价体系的操作规范也是整个中医临床研究的关键环节。

中医临床研究方案优化是在临床研究场所和机构现有条件下，对中医临床研究方案进行改进，最大限度地减少偏倚及其造成的影响，使临床研究结论更为可靠、真实，进一步提高临床研究方案设计的科学性和规范化程度，使之更具有科学性、创新性、可行性、实用性等的过程。

中医临床研究中期评估属于项目评估的范畴，反映中医临床研究的状况。现有的定性指标无法真实反映中期评估的要求，难以对某些内容准确评价，因此需要更深入的量化指标。中期评估量化指标是围绕中期评估目标，经过分解、转化而成指标的群体及各项指标权系数的集合，一般包括课题研究的进度、质量、经费等多方面。中医临床研究中期评估，主要是对项目的执行情况进行评估，进度及质量控制是用于衡量课题研究质量的主要指标。

中医临床适宜技术是简便、实用的中医诊疗技术，可发挥中医特色优势，更广泛地服务于临床。中医临床适宜技术的筛选方法采用多方案选优、单方案判定、考评指标标准评分方法，为筛选安全、有效、经济、适用的中医适宜技术提供参考信息，从而使适宜技术的推广应用顺利进行。

四、中医证候问卷调查与量表

证候诊断的标准化是科学、客观、系统评价中医临床疗效的前提之一。辨证是在中医理论指导下，应用一定标准对于疾病或亚健康状态的思辨、分析、度量和归类过程。从真正的科学意义上说，作为度量客观事物的标准，必须具备准确性和可靠性的特点。

疾病是多种致病因素（如环境、社会、个人行为等）影响的复杂过程，辨证是在中医理论指导下，应用一定标准对于疾病或亚健康状态的思辨、分析、度量和归类过程。明确疾病发生的病因病机，是辨证论治的基本前提。在中医理论的指导下，运用现代科学技术和方法，开展中医病因和机制相关研究，有助于我们更加客观、科学地认识疾病的本质，即中医疾病“证”的本质，为临床治疗和预防提供科学的依据。

辨证论治是中医药临床研究的核心内容，基于证候演变的疗效评价研究是中医药界必须解决的一大难题。开展中医证候疗效评价方法的探索性研究，不仅对于提高中医临床疗效有重要意义，而且还有助于国际医学界认识和接受中医药，这将大大推动中医药走向世界。

潜在的危险因素影响疾病证候的评价。通过研究疾病相关危险因素及其相互作用，探讨危险因素对于疾病证候评价的影响，构建疾病早期预警模型，有利于帮助个体认识疾病危险因素，强化个人的健康促进行为，制订个体化的预防干预措施，从而降低疾病的发生率、病死率和致残率，提高患者生存质量，具有十分重要的现实意义。基于流行病学研究理念的问卷调查研究方法，也是研究疾病发病的危险因素、主要中医症状、证候要素及证候特征的重要途径。

量表的制定是一个复杂的系统工程，包括从测定概念的确立及可操作化、条目的筛选及形成、直到量表的考评及修订等一系列过程中涉及的各种方法。制作中医问卷，可以参考量表制作的方法，首先要对大量文献资料进行深入研究，将望、闻、问、切诊收集到的内容精简规范，并在问卷形成过程中多次咨询有关专家，反复对问卷内容、结构是否合理及是否具有可行性等问题进行讨论。问卷结构要清晰，分领域、方面和条目。反复对问卷条目进行整理、修改、补充、综合、拆分和删除，直至所有条目都能较准确地表达所要研究的内容，形成条目池，确保问卷具有较好的信度和效度。具有可行性。

五、中医临床实践指南与技术规范

随着中医学科研水平的提升和科研成果的迅速转化，中医临床实践指南已经由“基于专家共识”逐渐转化为“具有循证证据”，逐步缩小当前最佳证据与临床实践之间差距的临床决策。科学制定的临床指南对于提高医务人员的医疗水平、规范医疗行为、提高服务质量、科学配置医药学资源和保障患者的权益等，起着重要作用。循证指南最关键的三个要素是系统、全面地收集现有研究证据，对收集到的证据进行质量评价并根据质量评价结果对推荐意见进行分级。相比非正式和正式的共识性方法，循证指南更具权威性，帮助临床医师在指南的指导下选择当前相对较好的诊断和治疗方案。加之目前在中医药研究方面已经形成了若干科研成果，科研成果是科研劳动者辛勤劳动的结晶，标准化是促进中医药国际传播的重要途径，及时将具有向技术规范转化潜质的科研成果转化为技术规范，不仅有利于提高标准的技术含量，而且有利于促进科研成果转化为生产力。然而，不是所有的科研成果都可以转化为技术规范，必须符合能够转化为技术规范的条件：其内容必须具有适于制定为重复使用或者共同使用技术要求的性质；同时应当具备向技术规范转化的内在要求和外部条件。其次，通过判断中医药科研成果能否转化为技术规范的原则和条目，按照一定的步骤将科研成果进行转化。

六、基于深度访谈的中医特色诊疗模式评价

在中医研究领域中，面对个体诊疗和临床事件评价中的个案评价与患者主观感受评价时，经典的定量方法有其不足之处。定量研究的研究方法在把研究对象进行数字化处理时往往忽略人的主观观点，从而丢失了研究中所包含的社会及文化信息内涵。而定性研究恰好善于解决这些不可量化的难题。因此，在医疗卫生研究领域里，有研究者开始转向使用定性研究方法来解决这些问题。定性研究本身与医学研究有着先天的结合点。中医学特殊的人文性决定了中医学”亦医亦艺”，有着很浓厚的人文性、艺术性、伦理性。因此，定性研究在发展中医学的理论基础和学术内涵以及临床实践方面有着不可估量的作用。中医学的辨证论治和整体观是一系列通过人脑进行加工集成综合的思维过程，然而由于技术手段的缺乏，使这一过程缺乏清晰的数据支持，并难以客观化使其重现，因此中医长期被看作经验医学，难以重复研究。中医诊疗中所呈现的临床症状、若干症状的组合、患者的主观感觉、异常行为举止、对于治疗的满意度和生存质量等，比单一生物学指标往往包涵更多的临床信息，更具有临床适用价值。而这些信息即使通过严格的随机对照研究也无法获得。而定性研究的研究思想比定量研究更接近于中医的思想，它为中医学的发展提供了契机。定性研究可以采用观察法对医疗过程中医生和患者所构成的客观现成事实进行观察，对患者所述和所获得的相关感受以及其内心深处的想法进行深度访谈，获得一手原始资料。

定性研究方法能够提供对医学研究过程和结果的最基本理解。国外已有一系列的前沿医学杂志高度赞扬了定性研究的优点，医学研究领域里也已有相关领域应用定性研究方法进行了一系列的研究：从患者对治疗的依从性以及医生的临床诊疗到医院临床组织决策和国家医疗卫生保健体系的服务等都有涉猎。现今的研究趋势更倾向于将定性研究与定量研究相结合。目前最常见的方式是以定性研究作为定量研究的前奏，为定量研究提出假设打下基础。也就是说，很多情况下研究者需要先回答“是什么”，然后再进行数量化。

七、探索中医临床疗效评价方法

中医临床研究应遵循国际公认的“PICO”（population，intervention，comparison，outcome）原则，首先明确疾病的诊断、纳入、排除、脱落、剔除标准；其次，根据前期研究基础确定干预方案的组成、功能主治、用法剂量、剂型、疗程；第三，对照组应选择国内外公认的临床治疗方案或者安慰剂作为对照；第四，根据适应证至少选择一项公认的结局指标，并结合中医证候特点设计疗效评价指标。

就临床疗效评价而言，西医学对于疾病的常规性疗效评价标准，着重于评价解剖学指标、病理损害指标、生化改变指标等。随着医学模式的转变，逐渐重视对于人体功能活动生存质量和影响健康重大事件的评价。中医强调辨证论治，具有调整和改善人体脏腑、气血功能活动和整体机能状态，提高人体对社会和自然环境适应能力的特点。在常规的西医“病”的疗效评定标准的基础上，建立适用于中医药临床研究评价需要，包括中医证候、生存质量评价在内的综合的临床疗效系统评价的方法、评价的指标和标准，提供中医药对重大疾病、疑难病症和中医特色技术临床疗效的科学证据。这既顺应了现代医学模式和健康观念的转变，又有利于显示中医药临床疗效的优势，进而客观地评价中医药的临床疗效。鉴于此，国内外学者提倡以患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）作为中医临床疗效评价的指标之一，从患者及家属（亲密看护者）角度提供对治疗效果的信息，其中量表是疗效评价的载体。目前，中医PRO量表已经在脑病、心病、肝病、脾胃病、肺系疾病等方面有了较好的实践。

建立在严谨、科学基础上的中医药临床评价方法，是中医药临床研究发展之重心，是中医药走向世界、更广泛地为人类健康服务且与国际接轨的必经之路。本书中介绍的软指标研究方法、发展模型与混合效应比例优势模型研究方法、倾向性评分方法、因果模型研究方法、数据包络分析方法、生存分析与随机生存森林研究方法、多指标综合评价方法，是中医临床疗效评价研究的探索与实践。

八、中药上市后临床再评价

中药上市后再评价，是运用最先进的中医药学成果对已批准上市的中成药在临床应用中的疗效、不良反应、用药方案、复方药物配伍、中药的长期效应及费用-效益比等是否符合安全、有效、经济的原则作出科学的评价，以促进临床合理用药。上市后再评价是中药生命周期的重要环节。药物进入临床之后，用药人群扩大，合并疾病、联合用药等情况十分常见，更有超越适应证、剂量、疗程和给药途径的用药，这些情况都是上市前的研究未曾面临的问题。因此，药物在临床实际应用中的安全性、有效性和经济性如何，需限制哪些人群使用，有哪些配伍禁忌，会发生何种不良反应等，必须开展上市后临床研究，才能为药物的合理使用提供科学的证据。中药上市后再评价是中药合理应用的保障，也是中药进入医疗保险、基本药物目录的重要支撑，更是建立中药的药物再注册制度不可或缺的环节。

中药上市后临床再评价包括安全性评价、有效性评价和经济性评价三大块内容。其中安全性评价是中药上市后再评价的首要任务，以安全性监测为主要手段，目的是获得不良反应发生率，发现中药的不良反应类型、影响因素、发生机制等，并用于不良反应的早期预警；数据可来源于主动监测（如医院集中监测、重点监测等）、被动监测（如SRS），也可利用电子医疗数据［如医院信息系统（hospital information system，HIS）数据］。有效性评价关注上市中药在不同人群、不同用药方案和联合用药，针对不同病证时的疗效差异，目的是确定中药的临床定位，发现最为适宜的临床应用方法；有效性评价可充分利用Ⅳ期临床数据和电子医疗数据，也可针对较为明确的线索开展随机对照研究。经济性评价关注使用者和支付者对上市中药的可负担性，重点考察药物产生特定临床效果或效益需花费的成本，目的是优化中医药资源配置，为中医药政策、企业决策及临床用药决策的制定提供依据。

中药上市后临床再评价在我国开展时间并不长，但已形成多学科、跨领域的研究态势；再评价对药品在“真实世界”应用下进行研究的要求，向临床科研提出了新的挑战，引导了多领域方法学的合作创新，产生了一批各具特色的科研方法。目前的热点有基于数据挖掘的中药上市后不良反应早期预警模型研究，基于“真实世界”电子医疗数据的上市中药疗效、安全性、经济性对比研究，基于人群药动学的上市中药证候、用药方案（包括剂量、疗程、联合用药等）研究，基于人群免疫毒理学的过敏反应发生机制研究等。

九、应用数据挖掘方法分析中医药临床“大数据”

中医临床研究强调在真实世界临床实践中发现科学规律，而真实的临床实践就意味着存在大量的混杂因素。如何剥离众多混杂因素的影响，揭示研究因素与结局的内在关系，是中医临床研究的核心内容之一。中医临床研究的许多数据源，如医院信息系统（HIS）数据、电子健康档案数据、自发呈报系统数据等，一方面是临床或药物监测的第一手数据，不仅数据真实、详尽，而且数据量十分巨大，采集成本很低，是理想的临床研究数据源；另一方面，数据产生于事务型系统，未经过严谨的临床设计，存在大量的混杂和缺失。传统的统计方法对于这种复杂的临床数据缺乏有效的应对手段，而数据挖掘方法则可能解决这一问题。

数据挖掘是为解决“数据丰富，知识贫乏”状况而兴起的知识获取技术，在相关领域专家指导下，它可以实现对海量数据的智能分析，得到事物本质及可预测其发展趋势的、隐含的模式或规律。数据挖掘的方法很难确证因果关系，但善于在时空的多个维度发现关联关系。毫无疑问，从充满大量混杂的数据中发现关联关系，是进一步研究的基础，也是大量临床数据得以有效利用的保证。将数据挖掘方法与其他的研究方法结合起来，以数据挖掘为先导发现线索，以确证性的研究设计跟进，形成序列的研究，是临床研究的有效方式。

HIS数据库作为最主要的临床电子数据库，经过近十几年的发展完善，已经积累了包含患者病案首页、住院主记录、临床医嘱、诊断、化验结果、经济指标等信息在内的大量的客观临床数据，由于采集自临床事实发生的数据具有更真实、更自然的特性，数据量大且成本低，可以节约大量科研成本，如试验药费、试验观察费、检测费等，因此为疾病或药品的真实世界研究提供广阔的前景及研究空间。通过大数据的统计分析及数据挖掘，更易发现其内在规律，从而为卫生管理部门调整政策时提供依据，为医院管理人员决策时提供支持。

利用HIS数据进行临床研究有几个关键步骤需要明确。首先需要确定研究目的，HIS数据主要可用于药品上市后再评价研究及疾病规律的研究，在进行药品评价方面可进行药品临床使用特征分析、药品安全性评价及药品的有效性评价；进行疾病规律研究，可进行疾病的人群分布特征，疾病发生与年代、性别、年龄、发病节气、入院病情、基础疾病之间的关系，疾病中医证型的转化规律，疾病诊疗方案、联合用药特征分析等。第二，需要对数据进行标准化，主要需要对疾病名称、药品名称、中医证型等信息进行标准化。第三，进行研究方案设计，由于HIS数据属于回顾性数据，根据研究目的，研究设计类型可选取观察性研究的设计类型，如队列研究、病例对照研究、巢式设计等。第四，根据研究目的选择结局指标，既可选取死亡、疾病复发、并发症的发生等作为研究结局指标，也可选取如实验室检测指标中的血常规、血脂常规等替代结局指标。第五，是对数据的分析，在基本描述统计分析基础上，可采取统计研究的方法，也可选用针对大数据的数据挖掘的方法对HIS数据库进行分析。目前数据挖掘常选用的方法有回归分析、贝叶斯分析、聚类分析、决策树、关联规则、粗糙集、神经网络、遗传算法、支持向量机等。最后是对研究结论的阐释，由于HIS数据属观察性数据，其研究结论一般只能做关联性评价而无法做因果性判断，仅能够为临床提供参考依据，为进一步研究提供思路与方向，因此需客观、严谨地对待研究结论。在研究中还需认清HIS数据的局限性，HIS是针对医疗服务设立而并非为科学研究开发的，其中的数据不能直接被利用，进行某些研究的关键指标未被记录，缺失与混杂也是HIS数据分析的两个难点所在，因此在研究中需要选择适当的缺失数据处理方法及混杂控制方法，以使研究结果在真实世界研究中更能体现规律性。