曲马多（tramadol）为阿片类中枢性镇痛药，但与阿片受体有很弱的亲和力，能够抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。本药主要用于缓解癌症疼痛、骨折或术后疼痛等各种中度至重度疼痛。其主要不良反应为恶心、呕吐、出汗、口干、眩晕、嗜睡等。

目前已经发现与盐酸曲马多相关的基因有CYP2D6、CYP3A4、ABCB1、SLC22A1和OPRM1，其中CYP2D6、OPRM1和ABCB1相关研究较多、证据较充分（表3-10）。

根据PharmGKB数据库中曲马多相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响曲马多疗效的主要相关基因为CYP2D6、OPRM1和ABCB1。具体疗效和不良反应影响见表3-11、表3-12。

根据相关基因对药物剂量、疗效以及不良反应的影响，以及其在中国人群的分布频率，建议检测CYP2D6相关代谢型及OPRM1、ABCB1相关基因型，以指导曲马多的精准治疗。

DPWG基于CYP2D6代谢型对给药剂量调整的建议见表3-13。建议据此调整曲马多治疗方案。

FDA及HCSC说明书中提到近7%的群体CYP2D6活性下降，基于Ⅰ期群体PK分析，慢代谢者体内曲马多浓度比快代谢者高近20%，而其活性代谢物M1降低40%。在体外药物相互作用研究中，CYP2D6抑制剂氟西汀、阿米替林、奎尼丁不同程度抑制了曲马多的代谢，其对于药物的有效性和安全性未知。联合使用5-羟色胺摄取抑制剂和单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）抑制剂可能增加发生不良反应的风险。

1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA451735

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4988

3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5243

4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1565

5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Acetaminophen_and_tramadol_FDA_drug_label_Oct-15-2013.pdf

6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Acetaminophen_and_Tramadol_HCSC_05_04_15.pdf

7.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Tramadol_HCSC_06_05_15.pdf

8.Swen JJ，Nijenhuis M，Boer A，et al. Pharmacogenetics：from bench to byte—an update of guidelines. Clinical Pharmacology & Therapeutics，2011，89（5）：662-673.

9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1799971

10.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1045642

对乙酰氨基酚（acetaminophen）为苯胺类解热镇痛药，其镇痛机制可能是通过抑制中枢神经系统中前列腺素的合成以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛作用。本药可用于治疗普通感冒或流行性感冒引起的发热，以及缓解轻至中度疼痛，如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛。FDA说明书黑框警告：当对乙酰氨基酚的日剂量超过4000mg时，会引发急性肝损伤，甚至需进行肝移植或导致死亡。

目前已发现的与对乙酰氨基酚相关的基因有23种，包括HLA-DQB1、UGT1A、UGT1A9、UGT1A6、PLA2G4A、TNFRSF11A、PLCG1等，但证据级别较低。FDA和HCSC的药物说明书所针对的药物是对乙酰氨基酚和曲马多的复合制剂，因此主要是针对与曲马多有相关性的CYP2D6基因进行的介绍。对乙酰氨基酚经CYP2E1、CYP1A2、CYP3A4代谢，但PharmGKB数据库中未提到以上基因，也无相关证据级别的资料。

暂无级别2B以上的基因多态性证据。但是已有研究表明，对乙酰氨基酚的急性肝损伤与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶家族成员1（UGT1A基因）的基因多态性有关，但证据级别仅为3级（表3-14）。

UGT1A基因多态性可能有助于判断使用对乙酰氨基酚出现肝毒性的风险。必要时，建议检测UGT1A相关基因型。

当使用对乙酰氨基酚和曲马多的复合制剂时，建议检测CYP2D6相关基因型（具体请参照“曲马多”部分），表型为慢代谢型的患者发生不良反应的风险可能增高。

1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA448015

2.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Acetaminophen_and_tramadol_FDA_drug_label_Oct-15-2013.pdf

3.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Acetaminophen_and_Tramadol_HCSC_05_04_15.pdf

4.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA451735

氟比洛芬（flurbiprofen）为丙酸类解热镇痛抗炎药，主要通过抑制前列腺素合成酶起作用，具有镇痛、抗炎及解热作用。本药主要用于治疗类风湿关节炎、骨性关节炎及强直性脊柱炎等，也可用于治疗软组织病（如扭伤、劳损）以及轻、中度疼痛（如手术后疼痛、痛经和牙痛等）。其不良反应主要为可增加血栓、心肌梗死、脑卒中和严重胃肠道不良反应（如胃肠出血、胃肠溃疡和胃肠穿孔）的风险。

目前已经发现与氟比洛芬相关的基因有CYP2C9（表3-15）。

PharmGKB中暂无主要相关基因多态性对疗效和不良反应影响的证据。但FDA药物说明书中指出，使用该药物的患者如果之前在接受其他药物治疗时（如华法林、苯妥英）已证明是CYP2C9慢代谢型患者，应注意由于药物蓄积可能导致血药浓度升高。说明书同时明确指出为了减少氟比洛芬的不良反应，应该使用最小剂量，尽量缩短用药时间。

已知中国人仅携带CYP2C9*3慢代谢型等位基因，分布频率为10.6%，代谢活性下降，故出现不良反应风险较高。

暂无相关基因检测的证据。但有CYP2C9*3等位基因突变者，应注意由于药物蓄积可 能导致血药浓度的升高及由此引起的不良反应。

1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA449683

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1559

3.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Flurbiprofen_10_18_2013.pdf

塞来昔布（celecoxib）是昔布类非甾体抗炎药，能特异性抑制环氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及解热作用。本药主要用于缓解骨性关节炎和成人类风湿关节炎的症状和体征，治疗成人急性疼痛，辅助治疗家族性腺瘤息肉（familial addenomatous polyposis，FAP）。其主要不良反应为持续使用可增加血栓、心肌梗死、脑卒中和严重胃肠道不良反应的风险。

目前已经发现与塞来昔布相关的基因有9种，即ALOX12、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C9、IL23R、PTGER4、PTGES、PTGS1、PTGS2，其中CYP2C9相关研究较多、证据较充分（表3-16）。

根据PharmGKB数据库中塞来昔布相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响塞来昔布疗效的主要相关基因为CYP2C9。具体疗效和不良反应影响见表3-17。

根据相关基因与药物疗效及不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，建议检测CYP2C9*3基因型，以指导塞来昔布的精准治疗。

对于塞来昔布的剂量调整，FDA说明书指出，对已知或怀疑为CYP2C9慢代谢的患者应减少50%的常规剂量或更换其他治疗方案；HCSC说明书建议，CYP2C9慢代谢者起始剂量应为最低推荐使用剂量的1/2，最大剂量为100mg/d。

氟康唑可抑制塞来昔布的CYP2C9代谢，使其血药浓度升高，因此同时接受氟康唑治疗者应给予本药最低推荐量。

1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA448871

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1559

3.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=FDA_Highlighted_Celecoxib_label_2013_10_dailymed.pdf

4.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Celecoxib_PMDA_11_14_14.pdf

5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Celecoxib_HCSC_05_19_15.pdf

6.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1057910

可待因（codeine）是中枢性镇咳药，可直接抑制延脑的咳嗽中枢，镇咳作用迅速而强大；也是阿片类镇痛药，镇痛作用为吗啡的1/12～1/7，但强于一般解热镇痛药。本药主要用于较剧烈的频繁干咳、中度以上疼痛以及局部麻醉或全身麻醉时镇静。其主要不良反应为心率或快或慢、异常，低钙血症，呼吸微弱、缓慢或不规则，肌肉强直，重症肌无力等。

目前已经发现与可待因相关的基因有5种，包括ABCB1、CYP2D6、CYP3A5、OPRM1和UGT2B7，其中CYP2D6相关研究较多、证据较充分（表3-18）。

根据PharmGKB数据库中可待因相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响可待因疗效的主要相关基因为CYP2D6。具体疗效和不良反应影响见表3-19。

根据相关基因与药物疗效、毒性、不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，建议检测CYP2D6相关代谢型，以指导可待因的精准治疗。

DPWG基于CYP2D6代谢型对给药剂量调整的建议见表3-20。建议据此调整可待因治疗方案。

1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA449088

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1565

3.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Codeine_10_11_13.pdf

4.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Codeine_HCSC_05_21_15.pdf

5.https://www.PharmGKB.org/redirect.jsp?p=https%3A%2F%2Fgithub.com%2FPharmGKB%2Fcpic-guidelines%2Fraw%2Fmaster%2Fcodeine%2F2014%2F24458010.pdf

6.Madadi P，Amstutz U，Rieder M，et al. Clinical practice guideline：CYP2D6 genotyping for safe and efficacious codeine therapy. J Popul Ther Clin Pharmacol，2013，20（3）：e369-e396.

7.Swen J J，Nijenhuis M，de Boer A，et al. Pharmacogenetics：from bench to byte—an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther，2011，89（5）：662-673.