第十二节 Costello综合征（Costello syndrome）
麻醉管理所面临的主要问题
合并全身多系统、多器官病变
心脏病变，下丘脑及垂体功能障碍
新生儿低血糖，癫痫，智力障碍
困难气道
呼吸管理
禁用去极化肌松药琥珀胆碱
【病名】
Costello综合征（Costello syndrome），又称面部皮肤骨骼综合征（faciocutaneoskeletal syndrome，FCS syndrome）。
【病理与临床】
1.本病是一种以头面部、皮肤、骨骼等外胚层组织及心脏病变与癌易感性等为主要临床特征的RAS通路病（Rasopathy disorders）。1977年由新西兰儿科医师Costello首先报道并描述。它非常罕见，据估计其患病率约为125万分之一到30万分之一，迄今全世界仅有300余例临床报道。无性别差异，多为散发，部分呈常染色体显性遗传方式。目前已证实其发病机制与RSA/MAPK通路上的HRAS基因突变有关，HRAS基因是一种原癌基因，其突变产生异常的HRAS蛋白，导致细胞持续生长分裂及肿瘤易感性。RSA通路病还包括“心脏面部皮肤综合征（cardiofaciocutaneous syndrome，CFC）”、“Noonan 综合征”及“豹综合征（LEOPARD syndrome）”等，它们之间临床表现有相似之处。与CFC和Noonan综合征的受多基因影响不同，Costello综合征是由单个基因的突变引起的，一些症状是由于细胞过度生长和异常细胞分裂引起。但目前尚不清楚HRAS基因的突变如何导致了Costello综合征的其他临床特征。
2.临床表现
（1）胎儿期羊水过多，出生时因水肿，体重高于平均水平。但出生后婴儿期喂养困难，发育迟缓，身材矮小。中度智力低下，性格常较友善，给人以怡人的表情。
（2）面部、皮肤及肌肉骨骼：面部粗糙，眼睑裂陷、内眦赘皮、上睑下垂、斜视；饱满的鼻尖、耳低位、丰满的耳垂、厚嘴唇、巨舌和短颈；嘴、鼻周围有乳头状瘤。头发卷曲、稀疏、纤细。颈部皮肤柔软松弛下垂而缺乏弹性，手及足掌皮肤松弛形成深褶折，某些区域皮肤色素沉着、角化。
（3）骨骼畸形表现为关节松弛、髋关节脱臼及手指关节异常灵活、脊柱畸形、骨质疏松、跟腱短缩等。
（4）心血管表现包括心室肥大、肺动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病、心律失常（多灶性房性心动过速）等。
（5）患恶性肿瘤的风险增加10%～15%。多为横纹肌肉瘤、儿童期神经母细胞瘤及老年人膀胱癌。
（6）其他：神经症状有脑积水、癫痫、Chiari畸形、脊髓空洞症、脊髓栓系症，肌张力减退等。低血糖在新生儿幽门狭窄比一般人群更常见。幽门狭窄比一般人群更常见。
3.诊断依据临床表现及基因检测。它与心脏面部皮肤综合征及Noonan综合征的鉴别主要依据基因检测。
【麻醉管理】
1.本病是一个极为罕见的先天性疾病，作为麻醉医师有时可能穷尽一生都难以遇到一例。Williams形容道：作为医师能遇到此病的概率犹如一生被雷电击中30次或被鲨鱼攻击一次。但中国作为一个人口大国，我们的年均工作量远超国外同行，在职业生涯中接触患者的概率较高。虽然迄今本病全世界仅有300余例临床报道，但据Williams等在2014年的统计，已有6例手术麻醉报道。由于本病与“心脏面部皮肤综合征”及“Noonan综合征”有相似的发病机制与临床表现，其麻醉管理原则相似。
2.麻醉前管理要重点注意以下几点：
（1）本病是一种合并多系统、多器官病变的全身性疾病，其中87%的患者合并心血管异常。主要表现为肥厚型心肌病、肺动脉瓣狭窄及多源性房性心动过速，它们是新生儿与儿童早期死亡的重要原因，一组报道指出有3例患者死于多源性房性心动过速。麻醉前必须常规对心血管情况进行充分的检查与评估。关于各种心脏病变的麻醉管理请见本书的相关章节。
（2）新生儿期喂养困难，患儿可能合并营养不良。患者特别容易发生低血糖，其原因除营养不良外，还可能与高胰岛素血症的或类似胰岛素样作用有关。术前应加强营养管理，必要时可上胃管或胃造瘘。围麻醉期应频繁进行血糖监测。
（3）部分患者可能合并幽门梗阻，麻醉诱导前应对胃内容进行评估，必要时应上胃管排空胃部。
（4）中枢神经异常表现为下丘脑与垂体功能障碍和癫痫发作与智力低下。下丘脑与垂体功能障碍可导致垂体、甲状腺及肾上腺功能减退等，麻醉前应对内分泌功能进行评估并酌情给与糖皮质激素等替代治疗。部分患者可能需生长激素替代治疗，要注意它可能会导致左心室肥大，并使原有的肥厚型心肌病恶化。20%～50%的患者合并癫痫，抗癫痫药应服用至术前。
3.气道管理 迄今所有的文献均指出患者可能为困难气道者。其危险因素除颌面部畸形、牙齿畸形、短颈、巨舌、喉部畸形外，较为特殊的是还可能合并包括扁桃体肥大及喉乳头状瘤等。在气管插管前，应准备好包括纤维支气管镜、视频喉镜、喉罩等各种工具在内的插管箱，甚至耳鼻喉科医师在诱导期间应进入待命区域。Katcher认为由于患者可能合并后鼻孔闭锁，经鼻插管前应检查与评估。此外，部分患者可能合并Chiari畸形及颈关节松弛，在进行气道与头颈部操作时防止颈椎脱位与脑干压迫。
4.呼吸管理 患者有气道分泌物过度增多的倾向，而使用抗胆碱类分泌抑制药物前必须权衡其心脏副作用。与心脏面部皮肤综合征相似，患者肌张力下降。Tidyman研究发现二者肌肉的组织学结构相似。此外，常合并阻塞性睡眠呼吸暂停、吞咽功能障碍与喉头软化，可能合并反复肺部感染。Della Marca观察了10例3～29岁的患者，有7人合并阻塞性睡眠呼吸暂停。术后应加强呼吸管理，必要时可能需要呼吸机支持治疗。
5.麻醉管理 本病无特殊禁忌的麻醉药，氟化醚类挥发性吸入麻醉药（如：七氟烷）及去极化肌松药琥珀胆碱均用于本病患者，目前尚无临床证据支持它属恶性高热高危者（关于它与恶性高热的关系请参考“Noonan综合征”）。但Shukry报道了一例4个月患儿在麻醉后出现缺氧而心跳停止，Williams认为可能与琥珀胆碱有关。由于本病的肌肉病变，临床上应避免用琥珀胆碱。此外，Katcher报道了一例2岁患儿，Williams报道一例3岁患儿，麻醉经过顺利。而Dearlove及Benni报道的病例（分别为2岁6个月及1岁8个月）在麻醉中出现一过性氧饱和度下降。Tsutsui报道了一例4个月门静脉病变的患儿，术中大量出血，其原因与手术及病变有关，与Noonan综合征不同，此类患者常不合并凝血功能障碍。由于可能合并脊柱畸形及脊髓病变（脊髓空洞症、脊髓栓系症等），应尽量避免椎管内麻醉。
6.其他 可能合并骨质疏松与关节松弛，在安放体位时要防止损伤。
（郑利民）
参考文献
[1]GRIPP KW，LIN AE.Costello syndrome：a Ras/mitogen activated protein kinase pathway syndrome（rasopathy）resulting from HRAS germline mutations[J].Genet Med，2012，14：285-292.
[2]WILLIAMS C.Anesthetic management of Costello syndrome：a case report[J].AANA J，2014，82：108-113.
[3]TSUTSUI M，SUGAHARA S，MOTOSUYEYA T，et al.Anesthestic management of a child with Costello syndrome complicated by the congenital absence of the portal vein：a case report[J].Paediatr Anaesth，2009，19：714-715.