第二十一节　多系统萎缩症（multiple system atrophy）

【病名】

多系统萎缩症（multiple system atrophy，MSA），又称橄榄体脑桥小脑萎缩症（olivopontocerebellar atrophy，OPCA）、Shy-Drager综合征（Shy-Drager syndrome，SDS）、Shy-McGee-Drager综合征、纹状体黑质变性（striatonigral degeneration，SND）、加强型帕金森综合征（Parkinson plus syndrome）等。

【病理与临床】

1.本病是一种广泛性中枢神经系统退行性疾病，表现为中枢神经系统多核团或多部位“萎缩”。由于中枢神经系统主要受累部位的不同，历史上曾有多个命名。如：1900年Dejerine和Thomas首次提出“橄榄体脑桥小脑萎缩（OPCA）”的概念，临床特点为小脑性共济失调；1925年Bradbury与Eggleston发现其神经源性体位性低血压（neurologic orthostatic hypotension，NOH）的病理特点；1960年Shy和Drager提出“Shy-Drager综合征（SDS）”的概念，临床特点是以泌尿生殖系统功能障碍及体位性低血压等自主神经系统障碍为主要表现；1961年Adams提出“纹状体黑质变性（SND）”的概念，临床特点为进行性肌强直、震颤、运动迟缓且对左旋多巴的治疗反应欠佳，后期伴有自主神经损害及锥体束受累。1969年Graham和Oppenheimer首次提出了“多系统萎缩症”概念，认为OPCA、SDS、SND等实际上是同一疾病的不同临床表现。2007年第2版美国自主神经协会及美国神经病学学会MSA专家共识中，进一步明确了MSA的病名，并将MSA分为二型：MSA-P型（自主神经症状伴有突出的帕金森症状）和MSA-C型（自主神经症状伴有突出的小脑性共济失调症状），取消了OPCA、SDS、SND等称谓。但这些病名还经常在一些医学文献中出现。

2.MSA的神经病理学机制是少突胶质细胞的胞质中出现以异常折叠的α-突触核蛋白为主要成分的包涵体（GCIs）聚集。GCIs分布于整个大脑，免疫染色在基底神经节、额叶和初级运动皮质、网状结构和小脑中均有发现。GCIs密度与神经元缺失变性的程度密切相关。MSAP亚型中，神经元缺失变性主要在纹状体系统，MSA-C亚型中，橄榄体脑桥小脑投射受影响最明显。此外，MSA中参与调节心血管、呼吸和神经内分泌功能的脑干区域内退行性改变引起自主神经功能障碍。少突胶质细胞α-突触核蛋白聚集和线粒体功能障碍似乎是MSA相关病理生理学的关键因素。MSA的患病率取决于统计年龄和地区。例如在美国明尼苏达州奥姆斯特德县进行的大规模研究中，患病率估计为每年0.6/10万，老年人（≥50岁）患病率为每年3/10万。冰岛的一项全国性研究与上述数据相似。而来自瑞典北部和俄罗斯的研究报告显示患病率分别为每年2.4/10万和0.1/10万。我国目前还没有确切的流行病学资料。

3.临床表现　MSA是一种成年后发病（>30岁）、散发性、快速进展的神经系统退行性疾病，疾病发展过程中多个神经元通路发生退化，因此导致临床上帕金森综合征、小脑共济失调和自主神经障碍等临床症状经常重叠，许多患者表现出混合表型。早期出现严重的进展性自主神经功能障碍是MSA的主要特征。MSA患者的平均发病年龄是53岁，而发病年龄早于49岁的患者早期对左旋多巴的效果好。MSA患者的运动和非运动症状呈进行性加重，特别是在发病初期，MSA患者的病程进展较帕金森病患者更快，故约50%的患者在运动症状出现后的3年内行走需要帮助，60%的患者5年后需要借助轮椅，6～8年后患者通常完全卧床，患者的平均生存年限约为8～10年。

（1）运动症状

A.MSA-P亚型以帕金森症状为突出表现，主要表现为运动迟缓，伴肌强直、震颤或姿势不稳；50%患者出现不规则的姿势性或动作性震颤。大部分MSA患者对左旋多巴反应较差，但约40%患者对左旋多巴短暂有效。

B.MSA-C亚型以小脑性共济失调症状为突出表现，主要表现为步态共济失调，伴小脑性构音障碍、肢体共济失调或小脑性眼动障碍，晚期可出现自发性诱发性眼震。16%～42%患者可伴有姿势异常，如脊柱弯曲、严重的颈部前屈、手足肌张力障碍等，流涎以及吞咽障碍等。

（2）自主神经功能障碍：MSA-P和MSA-C亚型患者均有不同程度的自主神经功能障碍，最常累及泌尿生殖系统和心血管系统。泌尿生殖系统受累主要表现为尿频、尿急、尿失禁、夜尿频多、膀胱排空障碍和性功能障碍等，男性患者出现的勃起功能障碍可能是最早的症状；有高达43%的MSA患者进行了无效的前列腺或膀胱颈手术。心血管系统受累主要表现为体位性低血压，是由于去甲肾上腺素能神经传递不足使得去甲肾上腺素从交感神经血管运动神经元释放减少引起，除了反复发作的晕厥外，体位性低血压的其他特征性症状还包括头晕、恶心、乏力、颤抖及头痛与颈部区域的疼痛（“挂衣架痛coat hanger pain”）。上述症状只发生在直立体位。由于左旋多巴治疗的降血压作用，以及体液丢失、感染或身体发生去适应性改变等，可能使患者对体位性低血压的耐受进一步下降。50%患者可伴有餐后低血压、仰卧位或夜间高血压。其他自主神经功能症状还包括便秘、瞳孔运动异常、汗液分泌及皮肤调节功能异常等。

（3）其他症状：睡眠障碍是MSA患者早期出现的特征性症状，主要包括快动眼期睡眠行为障碍（RBD）、睡眠呼吸暂停、嗜睡及不宁腿综合征。呼吸系统功能障碍也是MSA特征性症状之一，有50%患者出现白天或夜间吸气性喘鸣，尤其是在晚期患者中更多见，目前认为是不良预后的一个因素。

4.诊断标准

（1）显著的自主神经功能障碍，主要影响泌尿生殖器和心血管自主神经系统。确诊需组织学检查脑组织包涵体（GCIs）。

（2）支持诊断的临床特征：口面肌张力障碍、不同程度的颈部前屈、严重躯干前曲可伴Pisa综合征（躯干肌张力障碍的一种类型，躯干向身体一侧强直性弯曲，伴轻度后旋，缺乏其他伴随的肌张力障碍症状）、手或足挛缩、吸气性叹息、严重的发声困难（发声延迟或发声错误）、严重的构音障碍（咬字不清、说话含糊，音调、速度、节律异常和鼻音过重等）、新发或加重的打鼾、手足冰冷、强哭强笑、肌阵挛样姿势性或动作性震颤。

（3）不支持诊断的临床特征：“搓丸样”静止性震颤、显著的周围神经病变、发病年龄大于75岁、共济失调或帕金森综合征家庭史、痴呆、白质损害提示多发性硬化、非药源性幻觉。

【麻醉管理】

1.本病的麻醉管理非常棘手，术前应对患者的全身状况进行详细的检查与评估。这类患者常会有不同程度的自主神经功能障碍，易漏诊，特点是卧位休息时心血管功能正常，遇到非常微小的生理和药物刺激，血压可升高或降低，和/或心排量减少至危险水平。即使在表面看起来身体健壮患者，麻醉对心血管系统的干扰也很大，其麻醉存在较大风险。术前自主神经功能障碍的评估是其重点。

（1）自主神经功能障碍是描述自主神经系统疾病和功能障碍的广义的概念，它可能涉及心血管系统，在这种情况下，被称为心血管自主神经病变。心血管自主神经病变的存在往往预示着围手术期血流动力学稳定性差，并会有术后并发症。由于麻醉对围手术期自主神经功能具有重要影响，因此手术期间心血管自主神经病变与麻醉之间的相互作用可能会导致意想不到的血流动力学波动。在麻醉诱导期更容易发生心血管事件，包括心动过缓、低血压和心脏停搏。

（2）心率变异性异常可能提示心血管自主神经病变的早期阶段，在运动中，自主神经功能障碍的特征是运动耐量受损，心率和血压反应性降低，心输出量增加缓慢。静息时测量心率变异性是识别自主神经功能障碍的简单方法，可以在5分钟（短期）或24小时监测期间（长期）进行测量。为了评估心血管自主神经功能，须确定不同的心率变异性频带。把一定时间内常规心电图记录的连续R-R间期值经自动回归分析即可得到以频率（Hz）为横坐标，功率谱能量为纵坐标（HR/Hz）的心率功率谱（HRPS），典型的HRPS有三个分离的谱峰，大致集中在0.04Hz，0.1Hz和大于0.15Hz频段。交感神经功能主要表现在极低频段（<0.04Hz），与血管紧张性的波动以及体温调节有关；而高频段（0.12～0.40Hz）可能代表迷走神经活动，与呼吸活动有关；低频段（0.04～0.12Hz）则包含交感和副交感两者共同作用，与压力感受器反射率有关。有研究表明术前心率变异性下降是预测术后远期死亡率的一项独立因素。

（3）其他的副交感神经功能试验包括深呼吸时的心率反应、Valsalva动作和快速站立等，交感神经功能试验包括持续握力试验时的血压反应和快速站立。深呼吸时的心率反应：在深呼吸过程中，测量每次呼吸循环期间心电图上的最大R-R间隔和最小R-R间隔，1分钟6个呼吸循环，吸气5秒，呼气5秒，吸气和呼气期间的R-R比值在健康个体平均>1.17。Valsalva动作：对压力计吹气15秒确定Valsalva比值，即最长的R-R间隔和最短R-R间隔的比率，在Valsalva动作后立即测量，三次测量的平均值应大于1.21。快速站立试验：迅速站立后，测量第15次心跳到第30次心跳之间的R-R间期，在健康受试者，最长和最短R-R间期比率应>1.04。

（4）对于交感神经，持续握力试验（使用手柄测力计保持最大收缩30%，维持5分钟）应使健康受试者对侧上肢的舒张压升高超过16mmHg。快速站立试验期间，先仰卧位静息状态下测量收缩压，快速起立后2分钟再次测量收缩压。在健康受试者收缩压下降<10mmHg，如果收缩压下降≥20mmHg提示心血管自主神经功能受损。

（5）自主神经功能检查与评估还包括瞳孔反应、发汗反应、皮肤温度、轴索反应等。

2.呼吸管理

（1）声带外展性麻痹（vocal cord abductor paralysis，VCAP）、声门开放障碍是本病的特异性病理改变。Isono在丙泊酚喉罩麻醉中观察了10例MSA患者，发现喉内收肌收缩使喉部变窄是导致吸气流动受阻并出现喘鸣的重要原因。Shiba认为MSA相关的呼吸中枢受损及声带内收肌吸气性激活引起的反常（矛盾）声带运动是造成VCAP的原因，气管切开可消除这一异常反射。此外，Nishizawa观察了21例MSA患者，异丙酚麻醉下纤维喉镜检查显示其上气道梗阻的原因是多因素的，除VCAP外，还包括会厌炎和吸气时杓状软骨狭窄，而持续气道正压（CPAP）可加重上气道阻塞。VCAP可致睡眠呼吸障碍，甚至夜间猝死。而夜间猝死是本病最常见的死亡原因。术前应详细检查与评估，其中睡眠呼吸窘迫病史及吸气喘鸣音最为重要。要注意在麻醉诱导时、气管拔管后及局麻镇静时可出现严重的上呼吸道梗阻，应严密监测，必要时应行气管切开。

（2）由于本病起病隐匿，在早期无特异症状，要特别注意一些麻醉前没能诊断的病例。Lim等报道了一例有趣的病例，这是一位40岁的男性患者，因进行性喘鸣与吞咽困难3天而在全身麻醉下进行显微喉镜检查，麻醉前评估无血流动力学异常与困难气道。采用七氟烷吸入麻醉诱导，在麻醉诱导后不久患者立即出现严重的上呼吸道梗阻的表现，经处理后缓解。麻醉下硬质喉镜检查除声带内收外，咽喉及声门、气管均无异常，亦无困难气道表现。麻醉结束、气管拔管后患者情况稳定，但数小时后病情恶化，出现呼吸困难及呼衰，立即气管插管机械通气支持，次日行气管切开术。此后神经病学专家证实并诊断患者为本病。

3.循环管理　此类患者除围手术期容易发生严重的血流动力学波动外，还可因迷走神经背核等中枢神经系统损害而引起心搏骤停。术中应加强血流动力学监测与管理，既要预防低血压，又要防止高血压。

（1）节后自主神经功能障碍致超敏反应，患者可能对血管活性药物出现异常反应，如：去甲肾上腺素静注试验可出现异常血压升高，异丙肾上腺素静注试验可出现异常的心率增加及血压下降。另一方面，患者对间接作用型（如麻黄碱）升压药敏感性下降，常需使用去甲肾上腺素、肾上腺素、去氧肾上腺素等强效直接作用型升压药。术前应充分了解患者对常用升压药的反应，用药应个体化，从小剂量开始。

（2）由于体位改变及麻醉药的影响，容易发生低血压。术前管理应适当补充肾上腺皮质激素及适当输液、增加血容量，麻醉前应用弹力绷带加压包扎下肢，减少静脉血潴留于外周血管；麻醉开始可根据血压情况持续静注小剂量输注去甲肾上腺素或肾上腺素[起始量0.01μg/（kg·min）]。对迷走张力过高、心动过缓的患者，应维持偏快的心率，可用阿托品、异丙肾上腺素，严重者应安置心脏起搏器。

4.麻醉方法

（1）文献报道多选择全身麻醉。本病无特殊禁忌的麻醉药，丙泊酚、七氟烷等均有大量安全临床应用的报道，但应避免长效阿片类药物，因为它们可引起严重的呼吸抑制。要慎用肌松剂，大部分文献报道认为本病患者对非去极化肌松剂敏感，可引起长时间的呼吸抑制，但Hashimoto报道了一例患者麻醉诱导时维库溴铵起效缓慢，其效果难以预测，应在肌松监测下使用。由于神经肌肉病变，去极化肌松剂可引起严重的高钾血症，应禁用。全身麻醉的缺点是可能引起呼吸抑制，尤其是在麻醉诱导时如果过度加压呼吸可引起上呼吸道梗阻，可采取保留自主呼吸辅助呼吸或低气道压通气。此外，要注意患者可能有瞳孔异常，可给麻醉深度的判断及神经功能的评估带来困难。

（2）关于椎管内麻醉临床报道较少。有作者认为本病属于脊髓小脑变性疾病，椎管内麻醉可使其症状恶化，且自主神经功能受损，麻醉后可能出现严重的血压与心率下降，应属禁忌。但亦有作者认为本病的主要病变并不在脊髓，临床上不能一概而论，应根据患者具体情况选择。目前已有数篇在蛛网膜下腔阻滞下手术的报道（如：Malinovsky的报道），并无证据表明它可使本病的神经学症状恶化。相反，有作者认为本病患者在椎管内麻醉时较少出现严重的血压下降，血流动力学较全身麻醉平稳，其原因可能与本病交感神经已经受损、椎管内麻醉时并不会引起交感神经进一步阻滞有关。

（3）区域神经阻滞对全身影响小，且有较好的镇痛作用，对有适应证的患者可能是一个较好的选择。La Colla最近报道了一例69岁的患者成功地在腰方肌阻滞（quadratus Lumborum block）下进行了斜疝修补术。

5.体温管理　自主神经功能障碍可致周围血管收缩性体温调节与排汗障碍，严重患者可能合并体温调节中枢障碍，术中容易出现低体温或体温升高，术中应常规行体温监测。

6.术后管理　术后至少应在重症监测治疗条件下监测24小时。

（陈　敏）

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