第二节 出生队列的发展历史与现况简介

一、出生队列的发展历史

1970英国出生队列研究（1970 British birth cohort study，BCS70）是最早的队列研究之一。该队列始于英国出生调查，收集了英格兰、苏格兰、威尔士和北爱尔兰17 000多名婴儿出生信息和社会人口学相关信息，婴儿出生信息获取自分娩时在场的助产士填写的调查表和临床记录。该研究最初旨在探讨母亲的社会和生物学特征与新生儿发病率之间的相关性。在后来的几十年中，BCS70队列对其参与者进行了长达三十年以上的随访，随访对象包括参与儿童、儿童父母、班主任以及学校的卫生服务机构等，采集的信息除了儿童的健康和医疗数据外，还包括学习能力、社会经济状况、家庭背景、受教育和就业情况、家庭关系以及子代情况等。BCS70队列具有多学科性质，跨越多个不同领域，是一项真正的多用途研究，基于该队列的健康相关的代际关系研究仍在继续［7］。

1995年，英国南安普敦大学临床流行病学教授David Barker与芬兰国家健康与福利研究所合作建立了赫尔辛基出生队列（Helsinki birth cohort study，HBCS），共招募了1924—1944年期间在赫尔辛基大学中心医院和市妇产科医院孕满28周及以上出生的20 431名研究对象，并通过芬兰居民唯一识别码进行追踪调查［8］。它是世界范围内极少数拥有大样本量，自出生前至成年期贯穿整个生命过程进行长期随访的出生队列之一。该研究通过问卷形式调查母乳喂养、社会经济地位及其他健康相关因素等信息，定期收集研究对象体格检查数据，成年期营养、总体健康状况以及心血管、代谢、心理健康等结局资料，并采集血样进行持久性有机污染物检测以及全基因组关联分析，已经发表近100篇学术论文［9］。HBCS基于生命历程视角探索健康和疾病的早期起源，获得了一系列生命早期生长发育与成年期慢性非传染性疾病相关的研究成果［10］，为揭示成年期慢性非传染性疾病发生发展的起因和早期预防提供了科学依据。David Barker教授也据此提出了健康与疾病的发育起源（DOHaD）学说，认为人类成年期一些疾病的发生与胎儿时期营养及发育不良有关，在医学界引起巨大震动和反响。

巴西佩洛塔斯出生队列（Pelotas birth cohort study）从1982年开始在巴西南部城市Pelotas建立，是发展中国家持续时间最久、规模最大的出生队列研究［11，12］。该研究采取多次家庭入户随访调查的方法，先后于1982年、1993年、2004年和2015年对巴西Pelotas人群进行了4次出生队列研究，时间跨越22年，随访率高。主要收集人体测量、社会经济特征、生活方式、死亡率、环境因素和卫生服务利用率等指标。研究内容涉及母婴健康状况、剖宫产率升高的原因、母乳喂养情况及其影响因素、健康相关的社会不均等性以及慢性病的影响因素等，在此基础上进行比较分析，进而确定其影响因素，并采取预防措施。该研究较好地反映了不同时代和不同社会阶层母婴健康状况的变化趋势，为全面了解发展中国家卫生保健的可及性和利用率，以及卫生政策的制定和实施提供了可靠的指导依据。这些出生队列研究在探索疾病病因及寻求干预措施等方面取得了大量具有重要科学意义的成果。

二、世界范围内的大型出生队列研究概况

除了上述三个代表性队列研究，世界上多个国家均发起了自己的国家出生队列研究，从最早的丹麦国家出生队列（DNBC）、挪威母亲和儿童队列（MoBa）到之后的新加坡、韩国、日本等建立的出生队列（表1-1）。

（一）丹麦国家出生队列（DNBC）

于1996年启动，邀请约10万名孕妇和新生儿参加，对这些孕妇和儿童的健康状况进行长时间随访，全面采集母亲及儿童环境暴露和生活方式相关信息。DNBC队列依托国家登记系统，利用唯一的身份登记号码从系统中识别队列中的个体，获取他们的健康状况及社会经济特征数据。该队列主要探讨生命初始的疾病起因，感染和药物副作用等领域［13］。

（二）挪威母亲和儿童队列（MoBa）

从1999年到2008年，队列纳入超过95 000名母亲和114 000名儿童，并进行长期随访，收集问卷、标准化国家登记医疗信息及生物样本。MoBa队列的目标是通过收集尽可能多的相关暴露和健康结局数据，估计暴露（包括遗传因素）和疾病之间的关联，从而验证特定的病因学假设，进而为采取预防措施提供数据支持。此外，MoBa设计了一系列子队列，包括患病家庭队列、多次生产队列等，旨在更好地解决具体科学问题。MoBa与DNBC同属于北欧出生队列，同期平行开展，进行了一系列合作共享［14］。

（三）荷兰鹿特丹R世代队列研究（The Generation R）

是一项针对城市儿童的前瞻性多中心队列研究，关注从胎儿期到成年的生长、发育和健康状况。The Generation R从2002年开始全面招募该地区近1万名城市早期妊娠孕妇，在妊娠第12周、20周和30周对孕妇进行健康评估和信息采集，以收集有关胎儿生长及其主要决定因素的信息。期间对父亲也进行一次健康相关信息采集。从胎儿早期开始对子代长期随访，定期进行健康检查和生物样本采集，每年1~2次，直至20岁。该队列研究的总体目标包括描述多种族人群从胎儿期起生命的正常和异常生长、发育和健康状况，直至成年，明确与之相关的生物学、社会和环境决定因素，评估当前预防和早期识别风险人群策略的有效性［15］。

（四）英国埃文郡父母儿童纵向研究队列（ALSPAC）

也称为九十年代队列，是一项针对1991—1992年在英格兰埃文郡出生的孩子建设的队列。最初招募了14 000余名预计分娩日期为1991年4月至1992年12月的孕妇，并同时开始收集父亲信息。该队列在孕期多个时间点重复收集了父母亲生活习惯和行为信息，包括吸烟、饮食、体育锻炼、药物使用等信息，重点研究遗传、环境及父母生活方式对子代及父母健康的影响。2013年该队列获得新的资助后，进一步收集了子代出生时的产科信息，母亲及子代的全基因组数据等。下一步计划采集包括父亲、九十年代出生儿童的兄弟姐妹以及他们的子代的健康相关信息，使ALSPAC队列真正实现纵向评估同龄人及其后代健康的目标［16］。

（五）美国环境与儿童健康队列（ECHO）

由美国国立卫生研究院2016年度拨款1.57亿美元启动的一项为期七年的出生队列研究。ECHO纳入全国35家研究中心已有的纵向儿童研究队列，将已经纳入的队列参与者及其相关信息进行协同整合，最终计划纳入5万名各种族儿童，系统性地研究母亲受孕前后、妊娠中晚期、婴幼儿期一系列环境暴露，包括空气污染、社会因素（如压力）及行为（如睡眠和饮食）对儿童和青少年健康的影响，主要关注呼吸道健康，肥胖症以及大脑和神经系统发育。ECHO研究将在农村和医疗欠佳的地区建立最先进的儿科临床研究网络，以便这些社区的儿童可以参加临床试验［17］。

（六）西班牙环境与儿童健康队列（INMA）

纳入妊娠期孕妇，随访至子代青春期结束，旨在评估孕期及幼儿期空气、水和饮食中的环境污染物暴露、营养、遗传及其交互作用对儿童生长发育的影响。INMA中包含七个子队列，分别针对更具体的研究目标细致评估环境暴露，例如Ribera d’Ebre子队列评估有机氯化合物和来自氯碱植物排放的汞对神经系统发育的影响；Menorca子队列研究生命早期暴露于空气传播刺激物和过敏原与儿童过敏、哮喘等疾病的关联；Gradana子队列重点研究生命早期环境内分泌干扰物暴露对生殖相关疾病的影响［18］。

（七）新加坡出生队列研究（GUSTO）

向2 034个家庭发出邀请，最终有1 247名孕妇招募进入队列，并于2009年至2011年间分娩1 176名活产儿。对这些孕妇和儿童的健康状况进行长时间随访，直至儿童3岁。GUSTO队列的主要目标是评估早期发育的影响因素及其对代谢组成和身体成分改变的影响，鉴别影响子代表观遗传学特征的母体因素和生命早期事件［19］。

（八）韩国母亲和儿童环境健康研究计划（MOCEH）

计划在2006—2010年纳入超过1 500名孕妇及其丈夫，并对这些孕妇和子代儿童的健康状况进行随访，直至儿童5岁，该队列的目标是：①收集孕期和儿童期环境暴露信息（化学、生物、营养、体格和社会心理）；②揭露这些环境暴露因素如何影响生长、发育和疾病，为改善儿童健康和发育提供基线数据［20］。

三、国内出生队列研究概况

我国的出生队列研究起步较迟，但近年来迅速增加，目前已有十余家具备相当规模的出生队列正在实施，其中大多数具有自己的设计特色（表1-1）。

（一）香港“九七儿女”出生队列（Hong Kong’s “Children of 1997” Birth Cohort）

由香港大学以“婴儿健康和生活方式调查”为主题发起的一项基于人群的前瞻性出生队列研究。1997年4~5月在香港49家母婴健康中心出生的8 327名儿童纳入研究，约占同期出生婴儿的88%，并持续收集参与者健康信息，研究内容广泛，包括婴儿生长模式、母乳喂养、二手烟暴露、早产、空气污染和社会经济地位对子代的影响，以及健康的代际关系等。截止到2016年1月，最终有8 298名成员完成了长达20年的随访［21］。该队列二手烟暴露的研究成果为香港的烟草控制做出了重要贡献，其青少年心理、行为及青春期发育等相关的研究成果，也为香港公共卫生政策制定与推广提供了有力支持。

（二）广州市出生队列（BIGCS）

由广州市妇女儿童医疗中心主持的大型普通人群亲子前瞻性队列研究。计划对2012年2月至2018年12月在广州市分娩的3万名孕妇及其所生儿童进行长期的随访，建立中国最大的正常人群亲子生物样本库，并运用流行病学研究方法，探讨未来20年中，影响广州地区儿童和妇女健康的主要因素［22］。

（三）上海优生儿童队列（SBC）

2013年起上海交通大学医学院附属新华医院、中国福利会国际和平妇幼保健院等数家医院合作，开展了一项针对准备怀孕或怀孕早期夫妇和宝宝出生后至2岁期间健康的追踪调查。在上海招募了1 180对备孕夫妇和3 426对孕早期夫妇，从孕前或孕早开始跟踪至子代2岁，优生团队以专业知识和视角关注孕前、孕期环境暴露、健康行为、心理和饮食行为情况等，研究孕期环境暴露对怀孕和儿童健康的影响，进一步促进中国人群母婴健康。项目主要关注环境、遗传和行为因素对生殖健康、妊娠结局、婴儿、儿童和青少年生长、发育和疾病发生的影响［23］。

（四）武汉健康宝贝出生队列研究（HBC）

该队列为华中科技大学公共卫生学院与武汉市妇女儿童保健中心于2012年合作建立。主要研究环境污染对人群健康的影响，特别关注环境污染对胎儿发育及儿童健康的影响以及环境污染在疾病发育起源中的作用，并利用出生队列开展大样本量分子流行病学研究［24］。

（五）安徽出生队列研究（C-ABCS）

该队列于2008年11月至2010年10月，在安徽省六个城市（合肥、马鞍山、六安、芜湖、界首和宁国）招募孕妇，通过问卷和实验室检验收集一系列数据，包括人口学资料、临床信息、职业、营养和心理社会因素等。该项目主要探讨孕期环境暴露对妊娠结局和儿童生长发育的延迟效应、累积效应和交互效应［25］。

（六）中国国家出生队列（CNBC）

由南京医科大学联合国内26家医院和生殖中心建立，于2016年11月正式启动。采用辅助生殖人群和自然妊娠人群两组对比设计，招募3万个自然妊娠家庭和3万个辅助生殖治疗家庭，并且对这些家庭成员开展从辅助生殖孕前治疗，孕早、孕中、孕晚期到子代3岁以后的长期随访研究，采用辅助生殖人口和自然妊娠人口同步纳入、同步随访的方案，进行多随访节点问卷调查、临床摘录以及外周血、尿液、卵泡液、精液等多种类型生物样本采集。项目开发了出生队列云端信息化平台，智能化管理随访预约、信息采集和生物样本收集，实现多中心数据管理无缝对接。同时建立了高标准、现代化的生物样本库，采用先进的生物样本管理系统对所有样本进行标记、定位、查询和出入库管理，采用综合监控平台对样本库日常运行进行监控和管理。此外，项目组建立了标准化、无纸化、智能化的多中心信息和管理体系，并专门成立数据管理委员会，建立了数据质控和管理规范，对所有纳入人群的基线数据库和生物样本进行整理和数据质量分析。本项目的主要目标是汇集我国海量人群样本资源库和多组学数据资源，为多种生殖发育相关疾病的个体化精准防治提供科学依据，同时促进人类辅助生殖技术向更安全、可靠的方向不断发展和优化［26］。

截止到2018年底，CNBC已初步完成近6万个家庭的纳入工作，收集各阶段纸质调查问卷及病案信息累计40余万份，以及无纸化调查问卷及病案信息12万余份；累计采集血细胞、血浆近100万份，以及精子、精浆、卵泡液等各类样本19万余份。各中心已陆续开展了孕中晚期随访及1岁和3岁子代随访，建立标准化、规范化的随访流程和操作规范。基于海量生物样本库和数据库资源，CNBC设立了公开共享机制，并成立队列伦理审查委员会和科学咨询委员会，对共享申请进行审核和监督。