上篇　中西医对多囊卵巢综合征的认识

一、多囊卵巢综合征概述

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种以雄激素水平增高、持续性无排卵为特征的生殖内分泌疾病。本病多起于青春期，常见症状有月经稀少或闭经、不孕、多毛、肥胖、痤疮、双侧卵巢持续增大，以及雄激素过多、持续无排卵等。中医学中无此病名，根据其临床表现应属中医学的“月经后期”“闭经”“崩漏”“不孕”等病证范畴。

多囊卵巢综合征并非一种简单独特的疾病，而是一种多起因、临床表现呈多态性的综合征，其病理生理变化涉及范围广，不但涉及生殖健康问题，还涉及神经、内分泌、代谢及肿瘤发生等其他问题。

二、多囊卵巢综合征诊断标准及演变

早在希波克拉底时代，医疗记录里就有月经稀发、不孕、体重强健、多毛和男性化等类似多囊卵巢综合征特征描述的记载。1845年，Chereau首次描述了这种卵巢的形态学改变（卵巢硬化性多囊性改变）；1904年，Frindley将其命名为囊性退化卵巢；1935年Stein和Leventhal总结了7例患者，归纳为闭经、多毛、肥胖及不孕四大病症，首次将此病总结成一种综合征，称为Stein-Leventhal综合征（S-L综合征）。

20世纪50年代，人们发现该病患者除了有黄体生成素（LH）升高外，还具有许多非典型征象，因此，从20世纪60年代开始，该病逐渐被称为多囊卵巢综合征。1980年人们注意到糖尿病和雄激素可能与该病有关。此后的研究发现，多囊卵巢综合征患者同时易患2型糖尿病、高脂血症、心血管疾病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌等疾病。由此来看，多囊卵巢综合征的概念已经超出了妇科内分泌的范畴，它覆盖了一组多系统的慢性内分泌紊乱，但大多数患者只突出表现出其中的一种或几种症状。1990年美国国立卫生研究院/美国国立儿童健康和人类发育研究所（NIH/NICHD）制定了第一个受到广泛认可的多囊卵巢综合征诊断标准，为雄激素过多症，但也不能得到公认。对于卵巢的形态学改变、LH/FSH比值异常、高胰岛素血症等是否作为诊断依据尚存在着异议。直到2003年人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）和美国生殖医学会（ASRM）经过讨论确定了多囊卵巢综合征这一病名，制定了多囊卵巢综合征的“鹿特丹诊断标准”，即具备以下三项特征中的两项即可诊断为多囊卵巢综合征：稀发排卵或停止排卵（OA），临床和/或生化雄激素过多（HA），超声显示卵巢多囊样改变（PCOM），一侧或双侧卵巢体积＞10cm3和/或直径2～9mm的卵泡数多于12个。并将本病分为OA+HA、OA+PCOM、HA+PCOM、OA+HA+PCOM四个表型。此外，诊断时还需除外高雄激素血症的其他原因（如高泌乳素血症和甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、雄激素分泌性肿瘤、212羟化酶缺乏性非典型肾上腺皮质增生、外源性雄激素应用等）。

2006年美国雄激素过多协会提出高雄激素血症是诊断多囊卵巢综合征的必要条件，如不存在临床或生化雄激素过多表现，不管是否有排卵功能障碍、月经失调或多囊卵巢，都不足以诊断为多囊卵巢综合征。

2011年我国卫生部正式颁发了中国多囊卵巢综合征诊断标准《多囊卵巢综合征诊断》（WS330—2011），提出具备月经稀发、闭经或不规则子宫出血，并伴有下列2项中的1项：临床或/和生化雄激素过多，超声表现为卵巢多囊性改变，并排除其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病即可诊断。

目前国际上及我国应用的诊断标准一般是本领域专家达成的共识，至于哪一个标准能成为诊断PCOS的“金标准”仍存在很多争议。近年来，大量临床观察发现，不同国家、种族、地域的患者都存在着个体化差异，其临床表现呈现出异质性和多态性。

三、多囊卵巢综合征的发病率及危害

（一）发病率

多囊卵巢综合征已经成为一种常见病、多发病，在全球范围有着庞大的患者群。据有关资料报道，依据不同的诊断标准调查结果有所不同。按1990年美国国立卫生研究院制定的诊断标准，来自美国、英国、西班牙、希腊、加拿大和墨西哥的调查结果显示发病率为6%～9%；根据鹿特丹诊断标准的以社区为基础的研究结果显示，多囊卵巢综合征患者的发病率为18%。目前我国还缺少全国性的大样本、多中心的研究结果。

（二）危害性

多囊卵巢综合征是临床上公认的导致女性无排卵性不孕的主要原因，长期无排卵或无孕激素拮抗的单纯高水平雌激素过多，不仅表现为生殖内分泌紊乱、不孕，对女性身心造成严重损害，也会引起持续代谢异常，增加子宫内膜癌发生的风险。有关资料表明，多囊卵巢综合征的患者患子宫内膜癌的风险是正常女性的3～4倍。多囊卵巢综合征患者代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病和中风事件的发生率可增加4倍甚至更多。也有报道指出，多囊卵巢综合征患者阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患病率升高，已越来越引起人们的重视。

总之，多囊卵巢综合征与多种病因和临床疾病相关的持续无排卵状态有关，其中也包括胰岛素拮抗、高胰岛素血症和高雄激素血症。也就是说，多囊卵巢综合征是多种功能异常引起的后果，而不仅仅是一种特异性中枢或局部疾病。多囊卵巢综合征是导致2型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征以及子宫内膜癌的重要危险因素。因此，治疗多囊卵巢综合征不仅是为了解决月经失调和不孕的近期问题，而且对提高妇女的生命质量有重要意义。

四、中医对多囊卵巢综合征的认识

（一）病名

中医典籍中并没有多囊卵巢综合征相对应的病名记载，但根据临床症状的描述，一般将其归属为月经过少、月经后期、闭经、崩漏、不孕等范畴。

（二）病因病机

随着医学的发展和中西医学的有力结合，近年来有学者应用西医学研究方法来探索PCOS的中医发病机制。许多学者在传统医学理论的基础上，通过实验及临床研究，对PCOS的中医病因病机进行了有益的探索，虽各家意见不尽相同，但肾、肝、脾脏腑功能失调为本病主要病机，痰湿、瘀血等为致病因素，已得到大多数学者的认同。

1.脏腑功能失调

多囊卵巢综合征发生主要与肾、肝、脾脏腑功能失调有关。

（1）肾虚：

肾为先天之本，藏精，主骨生髓而主生殖，为天癸之源、冲任之本，是人体生长发育和生殖的根本。精能生血，直接为胞宫的行经、胎孕提供物质基础。月经的正常是肾气-天癸-冲任-子宫相互调节，在脏腑、经络、气血的协调作用下，子宫按期藏泻的结果。肾气由肾精所化，主宰肾脏的生理功能活动。肾亦有阴阳之分，肾阴为一身阴气之源，肾阳为一身阳气之本。肾气促进天癸成熟，受脏腑气血的资助，促使任脉通，太冲脉盛，血海按时满盈，满溢于胞宫，化为经血。故《傅青主女科》有“经水出诸肾”之论。《医学正传·妇人科》云：“月水全借肾水施化，肾水既乏，则经血日以干涸。”故肾之阴阳为五脏阴阳之本。这说明肾在女性月经产生与调节及参与生育活动中起主导作用。若先天禀赋不足，肾精亏虚，或房事不节，或惊恐伤志，或早婚多产损伤肾气，肾气不足，生精化气生血功能不足，冲任亏虚，血海不能按时满溢或满溢不足，遂致月经后期、量少，甚至闭经；血海失司，蓄溢失常，可致月经先后无定期；冲任不固，不能摄精成孕，可致不孕。肾气虚进一步发展，致肾阳不足，阴寒内生，寒滞胞脉，血行迟滞，可致月经后期，或经量少，甚至闭经；冲任失于温煦，不能摄精成孕而致不孕。若肾阴亏损，则精亏血少，冲任血虚，血海不能按时满溢，不能凝精成孕，则出现月经稀发、量少、闭经、不孕等表现。《景岳全书》云：“五脏之伤，穷必及肾。”或禀赋不足房事过度，或过服温燥劫阴之品所致肾阴不足，则致冲任血虚，血海不能按时满溢，可致月经后期，或经量少，甚至闭经；冲任血虚，不能凝精成孕。《圣济总录》云：“女子所以无子者，冲任不足，肾气虚寒也。”

若肾阳虚弱，不能蒸腾津液，水液代谢失常，水湿内停，湿聚成痰，痰湿阻络；或肾阳虚不能温煦脾阳，脾虚运化失职，水液失于输布，停于体内，日久凝聚成痰；若肾阳虚不能温煦经脉，血被寒凝，瘀阻胞脉；或肾阴虚，虚热灼伤阴血，血被热灼亦可成瘀。痰瘀内阻则会发生月经失调、闭经、肥胖，导致不孕等症。上述理论，为肾虚与多囊卵巢综合征发生的病机提供了充足的证据。

（2）脾虚：

脾为后天之本，气血生化之源，统血，而主运化，且主升清、降浊，喜燥而恶湿。若素体肥胖或恣食肥甘厚味，或饮食不节，或忧思过度，损伤脾胃，导致脾的运化失职，气血乏源，脾虚血少，冲任失养，血海不充，即可出现月经后期、闭经、不孕等；若饮食生冷，损伤脾阳，或元阳不足，命门火衰，脾失温煦，则运化失职；水湿停聚，聚湿成痰。痰湿阻滞冲任、胞脉，壅塞胞宫而致月经后期、闭经、不孕。或痰湿脂膜积聚体内，而致体胖多毛。《丹溪心法》中指出：“若是肥盛妇人，禀受甚厚，恣于酒食之人，经水不调，不能成胎，谓之躯脂满溢，闭塞子宫……”

（3）肝郁：

女子以肝为先天，主藏血和疏泄，为人体气机之枢纽，调畅全身气机、转输气血、津液。若情志不畅，肝气郁结，疏泄失常，气机不利，则影响冲任的调畅，表现出月经不调、闭经；肝郁乘脾，脾失健运，水液内停，聚而成痰，痰湿壅塞胞脉、胞宫，则见月经后期、闭经、不孕；湿邪溢于肌肤则肥胖；若肝郁日久化热，湿热互结，阻滞气机，气血失和，冲任失调，则可导致月经失调、不孕或痤疮等。清代名医陈修园在《妇科要旨·种子》篇中论述：“妇人无子，皆因经水不调，经水所以不调者，皆由内有七情之伤。”清代萧埙在《女科经纶》中指出：“妇人以血为海……每多忧思忿怒，郁气居多……忧思过度则气结，气结则血亦结……忿怒过度则气逆，气逆则血亦逆。气血结逆于脏腑经络，而经于是乎不调矣。”由此说明肝郁与PCOS的发生是密切相关的。

2.主要致病因素

研究发现痰湿、瘀血即是多囊卵巢综合征发展所形成的病理产物，同时又可作为新的致病因素随气机升降壅塞肌肤、胞宫。明代《万氏妇人科》指出：“惟彼肥硕者，膏脂充满，元室之户不开；挟痰者，痰涎壅滞，血海之波不流。故有过期而经始行，或数月经一行，及为浊，为带，为经闭，为无子之病。”对于痰与瘀的关系，《血证论》云：“须知痰水之壅，由瘀血使然……然使无瘀血，则痰气有消容之地。”痰乃津液之变，瘀乃血液凝滞，由于津血同源，所以痰瘀不仅互相渗透，而且可以互相转化，因痰致瘀，或因瘀致痰。如血瘀日久，气机不行，可致津液输布代谢障碍，水液停蓄，形成痰湿；反之，若水液代谢严重受阻，痰湿内生，水饮停滞，则气机不畅，亦可影响血液运行而致血瘀，因此，两者互为因果，交织为患。

（三）治疗

1.辨证施治

多囊卵巢综合征治疗应当分为青春期和育龄期两阶段，结合临床四诊、B超、性激素检查等结果，综合分析，拟定合理的治疗方案。青春期重在调经，以调畅月经为先，恢复周期为本，闭经者，虚则补而通之，实则泻而通之；育龄期患者，调经意在种子。

（1）肾阳虚证

主症：月经初潮迟至、后期，量少，色淡，质稀，渐至闭经，或月经周期紊乱，经量多或淋漓不净，婚久不孕。伴头晕耳鸣，腰膝酸软，形寒肢冷，小便清长，大便时溏，性欲淡漠，形体肥胖，面额痤疮，多毛；舌淡，苔白，脉沉弱。

治法：温补肾阳，调理冲任。

方药：右归丸（《景岳全书》）加减。

熟地黄、山药、山茱萸、枸杞子、鹿角胶、菟丝子、杜仲、当归、肉桂、制附子。

加减：若月经量过少者，可加紫河车、丹参等补精血以行经；带下量多者，酌加芡实、金樱子等固涩止带；若肾阳虚不能温运脾土，致脾肾阳虚，大便溏薄者，可加补骨脂、白术等温补脾肾，固肠止泻。

1）中成药：

金匮肾气丸温补肾阳，化气行水。

2）针灸

①主穴：关元、归来、子宫、肾俞、命门。

②配穴：三阴交、太溪、百会、然谷、腰眼、阴谷。

手法：平补平泻，每日1次，20日为一疗程。

（2）肾虚血瘀证

主症：月经初潮迟至、后期，量少，色黑有块，甚或闭经，或月经周期紊乱，经量多或淋漓不净，婚久不孕。伴腰膝酸软，倦怠乏力，头晕耳鸣，面色晦暗，有色素斑，肌肤甲错，面额痤疮，唇周细须显现，甚则可见颈背部、腋下、乳房下和腹股沟等皮肤皱褶处出现灰褐色色素沉着；舌质紫黯或有瘀斑、瘀点，苔薄白，脉沉涩。

治法：补肾活血，调理冲任。

方药：左归丸（《景岳全书》）合桃红四物汤（《医宗金鉴》）加减。

熟地黄、山药、山茱萸、枸杞子、菟丝子、鹿角胶、龟甲胶、川牛膝、桃仁、红花、白芍、当归、川芎。

加减：若水不涵木而致肝郁者，加柴胡、香附疏肝解郁，调经止痛；若经前乳胀者，加王不留行、通草以清肝散结，活血通经；偏于肾阳虚，症见形寒肢冷，小腹冷痛，尿频便溏者，加肉桂、淫羊藿以温补肾阳；若子宫发育不良者，可加入血肉有情之品，如紫河车、龟甲等。

1）中成药：

左归丸合桃红四物丸补肾填精，活血化瘀。

2）针灸

①主穴：关元、中极、子宫、三阴交。

②配穴：肾虚者，配太溪、命门；头晕耳鸣者，百会；腰膝酸软者，配腰眼、阴谷；气滞血瘀者，配合谷、血海、太冲。

手法：平补平泻，每日1次，20日为一疗程。

（3）肾虚肝郁证

主症：月经初潮迟至、后期，量少，甚至停闭，婚久不孕。伴腰酸乏力，或足跟痛，头晕耳鸣，心烦易怒，胸胁胀满，乳房胀痛，或精神抑郁，毛发浓密，面部痤疮；舌质黯，脉沉细或弦细。

治法：疏肝理气，补肾调经。

方药：调肝汤（《傅青主女科》）加减。

白芍、山药、山茱萸、枸杞子、巴戟天、泽兰、当归、香附、制何首乌、郁金。

加减：若肾虚腰痛甚者，可加续断、桑寄生等以补肾强筋骨；若肝郁克脾，症见腹泻便溏者，加苍术、茯苓等健脾燥湿；若经行浮肿，加泽泻、茯苓皮等温阳化气，利水消肿。

1）中成药可选用舒肝保坤丸温肾疏肝，化瘀通经。

2）针灸

①主穴：关元、太溪、太冲、三阴交、子宫或卵巢。

②配穴：肾俞、肝俞、足三里、合谷、气冲、太溪、地机、血海。

手法：平补平泻，每日1次，20日为一疗程。

（4）脾虚证

主症：月经后期，量少，甚则停闭。伴肢体倦怠，神疲乏力，食欲不振，呕恶痰涎，脘腹胀满，大便溏薄，面色萎黄，或四肢多毛；舌淡胖有齿痕，苔白腻，脉缓弱。

治法：健脾益气，燥湿除痰。

方药：参苓白术散（《太平惠民和剂局方》）加减。

人参、白术、茯苓、扁豆、甘草、山药、莲子肉、桔梗、薏苡仁、砂仁。

加减：若痰涎壅盛，呃逆较重，可加生姜、竹茹等降逆止呕；若食欲不振较甚者，可加焦三仙、陈皮等健脾理气消积；若脾虚气血生化不足而致月经量少、色淡者，可加当归、白芍等补血养血。

1）中成药可选用参苓白术散以健脾益气，除湿化痰。

2）针灸

①主穴：脾俞、足三里、合谷、三阴交、丰隆。

②配穴：次髎、关元、中极。

手法：平补平泻，每日1次，20日为一疗程。

（5）痰湿阻滞证

主症：月经后期，量少，甚或闭经，婚久不孕。伴带下量多，色白质稠，形体肥胖，或面浮肢肿，多毛，痤疮，头晕目眩，心悸气短；舌淡胖大，苔厚腻，脉滑。

治法：燥湿除痰，理气行滞。

方药：苍附导痰汤（《叶天士女科诊治秘方》）加减。

茯苓、陈皮、甘草、苍术、香附、胆南星、枳壳、神曲、生姜、当归、川芎。

加减：若痰多，形体肥胖，多毛明显者，酌加山慈菇、穿山甲、皂角刺、石菖蒲；若小腹结块者，加昆布、海藻、夏枯草；若月经量少、错后或闭经者，酌加泽兰、川牛膝；黑棘皮症者加白鲜皮。

1）中成药可选用二陈丸以燥湿化痰，理气和胃。

2）针灸

①主穴：肾俞、脾俞、足三里、照海、关元、丰隆。

②配穴：悬钟、太溪、大赫、气穴。

手法：平补平泻，每日1次，20日为一疗程。

（6）肝经湿热证

主症：月经稀发，量少，甚则经闭不行，或月经紊乱，淋漓不断。伴带下量多色黄，外阴瘙痒，面部痤疮，毛发浓密，胸胁乳房胀痛，便秘溲黄；舌红，苔黄腻，脉弦或弦数。

治法：清热利湿，疏肝调经。

方药：龙胆泻肝汤（《医宗金鉴》）。

龙胆、黄芩、栀子、泽泻、木通、车前子、当归、柴胡、甘草、地黄。

加减：若大便秘结明显者，酌加大黄；溢乳者，酌加炒麦芽；乳房胸胁胀满甚者，加穿山甲、王不留行、通草；口干渴者，加天花粉、石斛、麦冬。

1）中成药：龙胆泻肝丸清热利湿，疏肝调经。

2）针灸

①主穴：行间、丘墟、阴陵泉、中极、肝俞。

②配穴：次髎、期门、蠡沟、太冲、脾俞、足三里。

手法：平补平泻，每日1次，20日为一疗程。

2.其他疗法

（1）艾灸：取关元、中极、足三里、三阴交等穴。

（2）耳针：取肾、肾上腺、内分泌、卵巢、神门等穴。

（3）电针疗法：取天枢、大横、支沟、关元、中极、子宫、气海、三阴交、丰隆、肾俞、地机等穴，以补肝肾健脾调冲为原则加减选穴，脾肾阳虚加肾俞、命门、脾俞、足三里；痰湿阻滞加阴陵泉，气滞血瘀加太冲、血海，针刺得气后在天枢和大横穴位使用脉冲治疗仪连续波或电针仪疏密波治疗。

（4）穴位埋线疗法。

（5）穴位注射疗法：穴位注射人绒毛膜促性腺激素（hCG），选穴：中极、关元、子宫（双）、三阴交（双）、气海等。从月经周期的第4日开始，每日选择两个穴位注射hCG。

（6）耳穴贴压疗法：采用王不留行籽耳穴贴压治疗PCOS，选用子宫、卵巢、内分泌、肝、肾、脾进行贴压。

（7）针挑疗法：针挑点选用：主点：大椎旁点、骶丛神经点、第2腰椎点、归来点；配点：气冲、第3腰椎点，伴有性欲冷漠者加骶椎点。

（韩延华　胥风华　张雪芝）

五、西医对多囊卵巢综合征的认识

（一）病因

多囊卵巢综合征（PCOS）为一种多因性疾病，现已证实其与遗传、基因多态性、代谢综合征（MS）及环境心理等因素相关，但具体机制仍不明确。近年来，随着各种技术特别是高通量测序技术的发展，研究人员得以从整个基因组及蛋白质组层面对PCOS的发生发展进行深入探索。现综合近些年的研究，将PCOS的病因从遗传因素和非遗传因素两个方面进行归纳。

1.遗传因素

（1）PCOS的经典遗传学理论：

PCOS具有家族聚集性现象，一级亲属肥胖、糖尿病、冠心病、早秃（男性）、月经稀发（女性）可能是PCOS的独立遗传表型。遗传因素与PCOS密切相关，如PCOS患者的家族聚集性及其在同卵双胞胎中的发病率显著高于非同卵双胞胎的现象可以证明。家系分析提示PCOS一般为常染色体显性遗传，但少部分为X连锁显性遗传或可能由减数分裂异常所引起。PCOS相关基因的研究主要集中在：性激素调节相关基因如LH受体基因、卵泡抑素基因、β-FSH基因等；与甾体激素合成和作用相关的基因如CYP11A、CYP17、CYP21等；胰岛素敏感性相关基因及代谢综合征（MS）相关基因几个方面。另外已被公认的与高雄激素血症相关的基因有：①17-羟化酶和17，20裂解酶基因。②胆固醇侧链裂解酶基因。③芳香化酶基因。④促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）基因。⑤卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）基因。

与高胰岛素血症有关的基因有：①胰岛素基因。②胰岛素受体基因。③胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）基因。④胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）-1或IRS-2等位基因。⑤钙激活酶基因等。但迄今尚未发现特异的PCOS致病基因。

（2）表观遗传学理论：

表观遗传学是20世纪80年代逐渐兴起的一门学科，是在研究与经典孟德尔遗传学遗传法则不相符的许多生命现象过程中逐步发展起来的。是一门生物学学科，研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。目前研究发现，表观遗传修饰可能参与PCOS的发病；表观遗传学研究包括：DNA甲基化、组蛋白乙酰化、X染色体失活（XCI）和基因组印迹等方面。

2.非遗传因素

（1）肥胖：

约50%PCOS患者伴有肥胖，体重指数≥25，多呈向心性肥胖。肥胖会降低激素结合球蛋白水平，增加雄激素和胰岛素的分泌以及胰岛素抵抗。肥胖患者与非肥胖患者相比，有更高的雄激素、胰岛素及血糖水平，提示肥胖PCOS患者的临床内分泌及代谢紊乱程度更为严重。

（2）慢性炎症：

有研究表明慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因素，各种刺激均可引起IL-6、TNF-α和血管紧张素Ⅱ增加，作用于肝脏导致急性C反应蛋白水平升高，抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，加重胰岛素抵抗，进而发生一系列的代谢性疾病、心血管疾病以及PCOS。

3.环境因素

（1）子宫内环境：

有研究倾向于以下观点：PCOS的发病起始于胚胎时期，母体血清中过高的雄激素和/或胰岛素可能影响子代的遗传学行为，从而决定个体在后期发育中发生PCOS及相关的代谢性疾病。Eisner等对子宫内的雌性罗猴胚胎注射大剂量雄激素，待其成年后发现大部分罗猴有PCOS的临床表现，提示过量雄激素在胎儿期就对PCOS的后续发病存在一定影响。

（2）生活环境：

化学物质污染占比重较大，尤以环境型内分泌干扰素（environmental endocrine disrupter，EED）对人体的激素代谢影响最大，因而危害也最大。EED可导致妇女PCOS发病率增加，其中中国科学家证实一次性塑料杯喝水、厨房油烟及居住地或工作场所装潢史为PCOS发病的3个EED高危因素。这可能与EED抑制淋巴细胞成熟及作用于下丘脑-垂体-性腺轴中的任一环节从而打破机体内激素平衡有关。

（3）精神心理因素：

研究发现应激状态下儿茶酚胺如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、催乳素（PRL）、肾素-血管紧张素-醛固酮等分泌都可能增加。而其中很多神经递质和激素正是PCOS形成的相关因素。

（二）内分泌特征与病理生理

1.内分泌特征

①雄激素过多；②雌酮过多；③黄体生成激素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值增大；④胰岛素过多。

2.病理机制

多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的内分泌紊乱疾病之一，以持续排卵障碍、高雄激素血症和胰岛素抵抗（IR）为特征，其发病机制尚未完全清楚，现结合近年相关研究分述如下：

（1）高雄激素血症：

高雄激素血症为多囊卵巢综合征（PCOS）最重要的内分泌特征之一。卵巢局部和循环雄激素水平升高，可以阻碍卵泡的正常生长，造成无排卵或稀发排卵，表现为月经周期紊乱、月经稀发甚至闭经。另外还可引起多毛、痤疮、脱发等临床症状。高雄激素血症的发生机制有以下几方面：

1）下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常：

主要表现为患者下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌脉冲频率增加，垂体对GnRH敏感性增加，GnRH诱导的GnRH受体增加使垂体分泌黄体生成素（LH）的频率及幅度增加，无周期性改变、无黄体生成素峰出现。高LH水平可直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，增加细胞内的细胞色素P45017γ（CYP17）和P450C17α酶的活性，刺激卵泡细胞膜产生过多雄激素，形成雄激素过多，持续无排卵的恶性循环。

2）肾上腺功能异常：

20%～60%的PCOS患者伴有肾上腺高雄激素血症。肾上腺功能亢进产生大量雄烯二酮（AD）引发PCOS的发生。PCOS患者过高的雄激素主要来自卵巢及肾上腺，而肝脏、脂肪等组织中5α还原酶活性的异常增强将睾酮转化为不可被芳香化的双氢睾酮，进一步促进高雄激素血症的形成；另外，肾上腺雄激素对正常水平的促肾上腺皮质激素（ACTH）过度敏感，给予肾上腺皮质激素释放激素刺激内源性生理量ACTH分泌后，脱氢表雄酮（DHEA）、AD等雄激素分泌亢进。

3）胰岛素和胰岛素样生长因子：

Pasquali等认为，高胰岛素血症对高雄激素血症的产生起重要促进作用。胰岛素可直接刺激卵巢功能及垂体分泌LH，使卵巢卵泡膜细胞增生，P450C17α酶活性增加，雄激素合成增多；胰岛素通过刺激17α羟化酶的活性，增强卵泡膜细胞中LH以及IGF-1介导的雄激素合成，降低肝脏性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin）以及IGF-1结合蛋白的合成，从而加重高雄激素血症，而且干扰卵子与卵丘颗粒细胞的相互作用以及卵子的成熟机制。Silfen等体外研究证实，胰岛素和IGF-1能增加卵泡膜细胞和肾上腺皮质细胞雄激素的产生。最近研究发现，胰岛素样因子3（INSL3）也是一种新型的与卵巢雄激素合成相关的激素。

（2）胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症（HI）：

胰岛素抵抗以及高胰岛素血症主要出现在无排卵型的PCOS患者中。邱红玉等人的研究结果认为PCOS合并IR患者脂肪组织胰岛素受体底物（IRS-2）蛋白酪氨酸磷酸化程度的降低，可能是发生IR的机制之一。其他人的研究也证实了胰岛素抵抗源于其受体下游信号转导通路的异常，与肥胖是相对独立的两个临床表征。

（3）促性腺激素：

PCOS患者主要表现为负反馈调节机制的增强和正反馈调节机制的丧失，以致下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能紊乱，促性腺激素的异常分泌，主要表现在LH升高、FSH降低、LH/FSH升高等。

1）黄体生成素（LH）升高：

卵巢及肾上腺的雄激素在外周组织芳香化酶作用下转化为雌酮，形成高雌酮血症，对下丘脑形成正反馈，致使GnRH分泌频率增加；下丘脑、垂体的自身功能异常，主要是多巴胺数量及活性相对不足，导致垂体分泌GnRH增多。GnRH脉冲频率过快促使下丘脑分泌过多LH，LH脉冲频率和振幅升高，导致持续高水平，无周期性改变，不形成月经中期黄体生成素峰。LH直接作用于卵泡膜细胞，通过增加细胞内直链裂解酶的活性，使卵泡膜细胞产生过多的雄激素。过多雄激素在外周转换为雌酮，而雌酮又增加GnRH促垂体分泌LH敏感性，LH分泌更多，形成了恶性循环。

2）卵泡刺激素（FSH）降低：

PCOS患者体内高脉冲频率的GnRH对FSH呈负反馈，使FSH水平相对降低。研究认为PCOS无排卵的直接原因是FSH不足，FSH的合成和分泌减少，卵巢颗粒细胞功能受阻，优势卵泡选择受阻致无排卵。

3）LH/FSH升高：

垂体黄体生成激素与卵泡刺激素的比值（LH/FSH）升高被认为是PCOS的主要内分泌变化之一。Kalro等研究发现，促性腺激素亚单位的基因表达受GnRH-Ⅰ调节，高频率的GnRH脉冲诱导LH mRNA表达增加，但不影响FSH mRNA的表达，其结果是黄体生成素的分泌高于卵泡刺激素，同时由于多囊性卵巢分泌过多抑制素选择性抑制垂体卵泡刺激素分泌，从而使黄体生成素/卵泡刺激素比值增加。

3.病理

（1）卵巢变化：

与正常女性相比，PCOS患者双侧卵巢均匀性增大至正常卵巢的2～5倍。表面光滑，切面见卵巢包膜呈灰白色，均匀性增厚，较正常厚2～4倍，质坚韧。其下可见≥10个囊性卵泡，大小不等，直径多在2～9mm。镜下见白膜增厚、硬化，皮质表层纤维化，细胞少，血管显著存在。白膜下见多个不成熟阶段呈囊性扩张的卵泡及闭锁卵泡，无成熟卵泡生成及排卵迹象。

（2）子宫内膜变化：

子宫内膜主要表现为无排卵型的子宫内膜，表现可多样化，如单纯型增生、复杂型增生，甚至呈不典型增生，或表现为腺瘤状甚至内膜癌变。

（三）临床表现

1.月经失调

发生月经失调，包括闭经、月经稀发和功能失调性子宫出血的主要病因是无排卵或稀发排卵。

月经超过6个月或183天来潮为无排卵；每年少于8次排卵（包括8次），为稀发排卵。月经规律并不能作为判断有排卵的证据。要依靠基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮（P）测定等方法判断是否有排卵。

2.不孕

引起不孕的原因可能是激素紊乱或卵巢功能不全引起的无排卵，也可能是卵子质量差或孕激素缺乏造成子宫内膜生长不良，不利于受精卵着床、发育所引起。

3.高雄激素相关临床表现

（1）多毛：

毛发的多少和分布因性别和种族的不同而有差异，多毛是雄激素增高的重要表现之一，临床上评定多毛的方法很多，其中世界卫生组织推荐的评定方法是Ferriman-Gallway毛发评分标准。我国PCOS患者多毛现象多不严重，大规模社区人群流调结果显示mFG评分＞5分可以诊断多毛，毛发的分布有男性化倾向，如胡须、胸毛、肚脐到阴部的毛发以及肛门、四肢的毛发增多，阴毛粗、浓而黑。

（2）高雄激素性痤疮（hyperandrogenitic acne）：

PCOS患者多为成年女性痤疮，伴有皮肤粗糙、毛孔粗大，与青春期痤疮不同，具有症状重、持续时间长、顽固难愈、治疗反应差的特点。

（3）女性型脱发（female pattern alopecia，FPA）：

PCOS 患者 20 岁左右即开始脱发。主要发生在头顶部，向前可延伸到前头部（但不侵犯发际），向后可延伸到后头部（但不侵犯后枕部），只是头顶部毛发弥散性稀少、脱落，它既不侵犯发际线，也不会发生光头。

（4）皮脂溢出：

PCOS产生过量的雄激素，发生高雄激素血症，使皮脂分泌增加，导致患者头面部油脂过多，毛孔增大，鼻唇沟两侧皮肤稍发红、油腻，头皮鳞屑多，头皮痒，胸、背部油脂分泌也增多。

（5）男性化表现：

主要表现为有男性型阴毛分布，一般不出现明显男性化表现，如阴蒂肥大、乳腺萎缩、声音低沉及其他外生殖器发育异常。PCOS患者如有典型男性化表现，应注意鉴别先天性肾上腺皮质增生、肾上腺肿瘤及分泌雄激素的肿瘤等。

4.卵巢多囊样改变（PCO）

关于PCO的超声诊断标准虽然进行了大量的研究，但仍众说纷纭，加上人种的差异，其诊断标准的统一更加困难。2011年我国卫生行业PCO超声诊断标准：一侧或双侧卵巢内直径2～9mm的卵泡数≥12个，或卵巢体积≥10cm3 ［卵巢体积按0.5×长径（cm）×横径（cm）×前后径（cm）计算］。

5.其他

（1）肥胖：

占PCOS患者的30%～60%，其发生率因种族和饮食习惯不同而不同。在美国，50%的PCOS妇女存在超重或肥胖，而其他国家的报道中肥胖型PCOS相对要少得多。PCOS的肥胖表现为向心性肥胖（也称腹型肥胖）。

（2）黑棘皮症：

阴唇、颈背部、腋下、乳房下和腹股沟等处皮肤皱褶部位出现灰褐色色素沉着，呈对称性，皮肤增厚，质地柔软。

（3）阻塞性睡眠窒息：

这种问题在PCOS患者中非常常见，且不能单纯用肥胖解释，胰岛素抵抗较年龄、体重指数（BMI）或循环睾酮水平对睡眠中呼吸困难的预测作用更大。

（4）抑郁：

PCOS患者抑郁发病率增加，且与高体重指数和胰岛素抵抗有关，患者生活质量和性满意度明显下降。

（四）辅助检查

1.内分泌激素测定

（1）血清LH、FSH：

血清LH与FSH比值与浓度均异常，呈非周期性分泌，大多数患者LH增高，而FSH相当于早期卵泡期水平、稍低，LH/FSH≥2.5～3，无排卵前LH峰。

（2）血清雄激素：

睾酮水平升高、但通常不超过正常范围上限2倍，硫酸表雄酮、硫酸脱氢表雄酮水平正常或轻度增高。

（3）血清雌激素：

雌酮（E1）水平升高、雌二醇（E2）正常或轻度升高，且水平波动小，无正常的月经周期性变化，恒定于早卵泡期水平，E1/E2＞1，高于正常周期。

（4）血清泌乳素（PRL）：

可轻度升高，但因高泌乳素血症可出现类PCOS症状，应加以鉴别。

（5）尿17-酮类固醇：

正常或轻度升高。正常时提示雄激素来源于卵巢，升高反映肾上腺雄激素的分泌增多。

（6）其他：

腹部肥胖型患者应检测空腹血糖、空腹胰岛素、空腹血脂及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、肝肾功能。

2.B型超声检查

卵巢体积增大，约为正常卵巢体积的1～4倍，面积＞5.5cm2，体积可达10ml以上。包膜回声增强，轮廓较光滑，间质增多回声增强；一侧或两侧卵巢皮质周边有多个囊性卵泡，常≥12个，直径2～9mm，呈项链征或网状分布。连续监测未见优势卵泡发育及排卵迹象。

3.基础体温测定

表现为单相型基础体温曲线。

4.诊断性刮宫

选择月经来潮前数日或月经来潮6小时内进行，子宫内膜呈不同程度增殖改变，无分泌期改变。

5.腹腔镜检查

双侧卵巢均匀性增大，包膜增厚，表面光滑，无排卵孔，呈灰白色，有新生血管，包膜下显露多个卵泡，无排卵迹象，无黄体、无血体。镜下取卵巢组织送病理检查，可明确诊断。

（五）诊断及鉴别诊断

1.诊断

我国卫生部于2011年7月1日发布中国的PCOS最新诊断标准，并于2011年12月1日开始使用。疑似PCOS诊断必要条件：①月经稀发或闭经或不规则子宫出血；②高雄激素的临床表现或高雄激素血症；③超声表现为卵巢多囊样改变：超声示一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10ml。诊断本病需必备①且同时至少具备②③项中的1项，并排除其他原因引起的高雄激素疾病。

2.鉴别诊断

（1）肾上腺腺瘤及肾上腺癌、卵巢分泌雄激素的肿瘤：肾上腺腺瘤及肾上腺癌可引起男性化表现、高雄激素血症以及慢性不排卵。一些卵巢肿瘤也可引起相似临床表现。最常见的卵巢分泌雄激素的肿瘤有卵巢睾丸母细胞瘤、卵巢门细胞瘤、良性囊性畸胎瘤及卵泡膜细胞增殖症。卵巢分泌雄激素的肿瘤一般发病迅速、症状严重，且雄激素水平异常升高，研究表明只有当睾酮（T）＞7nmol/L才可证实自主性分泌肿瘤的存在。B型超声、CT或MRI可协助鉴别。

（2）库欣综合征：库欣综合征通常继发于垂体肿瘤、异位促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌肿瘤、肾上腺肿瘤或肾上腺癌患者，临床几乎都有多毛症，70%～80%有月经失调，46%有卵巢多囊样改变；该病患者血中皮质醇浓度异常升高；近半数患者患有低促性腺激素血症，可表现为高雄激素血症的临床症状及体征，但雄激素水平可在正常范围，而SHBG水平降低。

（3）迟发性先天性肾上腺皮质增生：因皮质醇合成受阻而使ACTH分泌增加，导致雄激素过高和卵巢多囊样改变。ACTH兴奋试验有助于鉴别。

（4）高泌乳素血症：属于下丘脑-垂体-性腺轴功能失调疾病，常因自主分泌泌乳素的垂体肿瘤所致。PRL刺激肾上腺皮质分泌脱氢表雄酮，睾酮随之升高，主要表现为溢乳及月经失调，也可有多毛、痤疮、血清硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）升高及卵巢多囊样改变。高泌乳素血症患者由于中枢多巴胺增多，刺激腹膜间皮细胞（PMC）的分泌，所以LH、FSH水平较低，血清泌乳素异常升高可帮助鉴别。

（5）甲状腺功能异常：甲亢患者血清游离T4、SHBG、T水平升高，皮质醇结合球蛋白和皮质醇水平降低，可伴有卵巢多囊样改变。甲减患者SHBG水平下降，T水平可增高。部分患者可伴有慢性不排卵及卵巢多囊样改变。

（6）低促性腺激素性卵巢功能低下：为下丘脑或垂体源性疾病，可表现为闭经及卵巢多囊样改变，但卵巢内卵泡直径较小，间质细胞无增生。血清雄激素水平正常，但与雌激素比值T/E可能偏高。临床多毛现象可不明显，体重基本正常或偏瘦。

（六）治疗

1.调整生活方式

无论是否有生育要求，PCOS患者均应调整生活方式，包括控制饮食、运动、戒烟、戒酒，通过行为方式调整，降低体重及腰围，可以改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性，降低睾酮水平，恢复卵巢正常排卵。且体重降低至正常范围可以有效阻止PCOS远期并发症，如糖尿病、高血压、高脂血症和心血管疾病等。

2.药物治疗

（1）降低血雄激素水平

1）口服避孕药：

对雌激素和孕激素无禁忌且有避孕要求的妇女，口服避孕药是首选的治疗卵巢性高雄激素血症的药物。其作用机制：抑制LH和FSH分泌，且在月经中期抑制促性腺激素峰，使卵巢雄激素合成减少，肝脏生成SHBG水平增加，从而使血清游离睾酮、雄烯二酮水平下降。临床上首选药物是炔雌醇环丙孕酮片（达英-35），其主要成分醋酸环丙孕酮，通过竞争结合雄激素受体，发挥降低雄激素生物活性的作用，且其孕激素样作用明显，能够抑制LH和雄激素的合成，使肝脏对雄激素的清除作用增强。常用的方法：自子宫出血的第5日起，每日口服1片，共21日，可服3～6个月。常见的副反应包括抑郁、体重增加、性欲减退、轻度头痛和水潴留。

2）促性腺激素释放激素类似物：

促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）在临床上主要治疗严重的卵巢性高雄激素血症且对传统治疗不敏感者，其通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴而发挥作用，与口服避孕药联合应用，可以减少由于雌激素水平下降所引起的并发症，同时还能刺激SHBG分泌，降低游离雄激素水平。此外，长效GnRH-a通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的降调节作用，可以提高体外受精-胚胎移植（IVF-ET）患者的促排卵效果，改善卵子质量，提高妊娠率，并使流产率下降。因雌激素水平低下可导致骨质丢失，需要雌、孕激素补充治疗。

3）糖皮质类固醇：

肾上腺是雄激素的另一来源。虽然肾上腺来源的脱氢表雄酮（DHEA）和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）的雄激素活性较弱，但通过代谢可成为雌激素或活性强的雄激素。抗肾上腺雄激素生成药物的作用机制是通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴活性，进而抑制DHEA的合成。临床上对氯米芬抵抗的PCOS患者，可同时给予糖皮质激素地塞米松辅助治疗，诱发其排卵。常用药物为地塞米松，每晚口服0.25mg，不宜超过0.5mg，以免抑制垂体-肾上腺轴活性。

4）安体舒通：

可干扰雄激素合成并竞争雄激素受体。每日100～200mg，分2次口服。但其可能有潜在增加男性胎儿女性化的风险，应用后4个月内应避孕。副反应为月经过多和月经不规则、乳房痛、头痛、情绪波动、乏力和性欲减退。

5）氟他胺：

是一种非甾体的抗雄激素制剂，对硫酸脱氢表雄酮抑制效果最好。因无内在激素活性，即使长期应用，也没有相应的激素水平改变和副反应。氟他胺可使患者多毛症状明显减轻，血脂水平有所改善。此外，还可提高子宫灌注，有助于恢复生育能力。然而，也可能有致男性胎儿畸形的潜在危险性，用药期间应避孕。

6）非那甾胺：

一种5α-还原酶抑制剂，可以抑制雄激素转化为双氢睾酮，减轻PCOS患者临床高雄激素血症的症状。副反应较小，主要为胃肠道反应，因可引起男性胎儿生殖器两性畸形，用药期间应避孕。

（2）改善胰岛素抵抗：

临床一线药物主要是二甲双胍及噻唑烷二酮类降糖药，如罗格列酮。

1）二甲双胍：

二甲双胍能够抑制小肠吸收葡萄糖，降低肝脏葡萄糖的合成，增加肌肉等外周组织对胰岛素的敏感性，并促进其对葡萄糖的吸收、利用。还通过调整机体代谢，降低血糖、血脂、血浆中脂肪细胞因子及炎性因子，进而改善胰岛素抵抗。二甲双胍通过改善胰岛素抵抗、降低空腹胰岛素水平，增加PCOS患者胰岛素敏感性，降低体重，可以改善月经周期，减少雄激素的产生，提高排卵率和受孕率。临床上常规的二甲双胍用法是口服500mg/次，每日2～3次，治疗时每3～6个月复诊1次。

2）噻唑烷二酮类药物：

通过作用于特异性核苷酸序列重复区，使特定基因的表达得以调节，从而使脂肪组织、肌肉以及肝脏对胰岛素的敏感性增强，进而改善胰岛素抵抗，并有效抑制肾上腺来源的雄激素分泌。但在临床应用上，噻唑烷二酮类药物尚缺乏长期的安全性资料，且在孕期禁用，故临床应用中比较受限。

（3）诱发排卵：

对无排卵的PCOS妇女首先应调节饮食、运动及减轻体重。如果调整生活方式后仍不成功，可使用药物诱发排卵。

1）氯米芬：

为一线促排卵药物，为类固醇类抗雌激素制剂，具有弱雌激素效应，能竞争性结合雌激素受体，减少细胞内受体，从而使FSH升高。从自然月经或黄体酮撤退出血的第5日开始，服用氯米芬50mg/d，共5日，如无排卵则每周期增加50mg/d，直至150mg/d。

2）促性腺激素：

为二线促排卵药物，促性腺激素种类包括人绝经期促性腺激素（HMG）、纯FSH药物，高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH），而r-FSH中几乎不含LH量，特别适用于PCOS患者。使用后排卵率及妊娠率均有较大提高，但卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率及多胎率亦有所上升。

目前西医治疗主要以降雄激素为主，针对有生育要求排卵障碍的患者，氯米芬仍为首选的一线药物。这种治法在国际上通用，有一定的疗效，但也存在着很多不足，特别是一些盲目诊断和过度用药造成的不良后果，有少部分人虽表现为PCO特征，但能够正常生育。因此，应该严格掌握诊断指征。若过度给予促排卵药物或不能严格遵守激素药物使用的时间，就可能会导致卵巢过度刺激综合征，也可能导致卵巢早衰的发生。

3.手术治疗

（1）腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）：

包括激光打孔术和电凝A打孔术，主要适用于经药物治疗无效的PCOS患者。通过卵巢打孔，破坏了卵巢间质，血清雄激素水平下降，间接调节了垂体-卵巢轴的功能，恢复对氯米芬、HMG的敏感性。对游离睾酮水平高、BMI＜34，LH＞10mIU/ml者效果好。每侧以4个孔为宜。

（2）超声下经阴道未成熟卵泡穿刺术（TV-IMFA）：

TV-IMFA可减少卵巢中的窦卵泡数量，调节内分泌状况，改善对促排卵药物的反应，降低发生OHSS的危险。主要用于治疗中、重度PCOS不孕症患者。

4.辅助生殖技术

主要是体外受精-胚胎移植（IVF-ET），通过GnRHa调节垂体功能，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高LH水平的不良作用，改进卵巢对HMG或FSH的反应。

（吴效科　韩延华　王　敏）