第一节　临床研究概述

临床研究是以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容，以患者为主要研究对象，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动。

一、临床研究的分类

临床研究有不同的分类方式，每种分类侧重点有所不同，适用于不同的管理重点。

1.根据发起人分类

按照发起人不同，临床研究可分为两类。

第一类称为医药企业发起的临床试验（industry sponsored clinical trial，IST），是由医药企业作为申办方发起、以产品（药品、医疗器械含体外诊断试剂）注册为目的的临床试验。其中药物临床试验，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。

第二类称为研究者发起的临床研究（investigator-initiated trial，IIT），指医疗卫生机构开展的，以人个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品、医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动。

2.根据研究设计类型分类

按照研究时有无设计干预因素，临床研究可分为实验性研究和观察性研究。实验性研究根据是否随机，又分为随机对照研究和非随机对照研究。观察性研究根据有无对照组，又分为描述性研究和分析性研究；根据时间方向不同，又分为队列研究、病例对照研究和横断面调查；根据不同统计学假设类型，又分为非劣、等效和优效设计研究。

3.其他分类

根据适应证范围，临床研究可分为适应证范围内研究和扩大适应证研究两类；根据是否有资助，临床研究可分为无资助、部分资助和全额资助三类；根据知识产权归属，临床研究可分为享有完全知识产权、部分知识产权和无知识产权三类。

以上介绍的几种分类并未涵盖所有情况，当管理重点不同时，还可以有更多分类方法。

二、临床研究的发展历史

1.临床研究设计与实践的发展

临床研究设计与实践方法的发展经历了漫长的探索过程。公元前，神农遍尝草药，寻找治病解毒良药，被誉为中国医药学的创始者。宋代《本草图经》中记载了人参的药效：相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。西方最早有记录的临床试验发生在公元前600年左右，古巴比伦国王将4个人分成2组，比较吃“蔬菜和水”与“王的御赐食物和酒”对人健康状况的影响。

1747年，苏格兰海军军医詹姆斯·林德进行了著名的“柠檬汁预防坏血病的临床试验”，被视为第一个现代意义上的临床对照研究。为纪念这一历史性事件，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将每年的5月20日定为国际临床试验日。随后，临床研究方法进入了发展期（表1-1），出现了对照设计、安慰剂设立和研究对象分配方法等各方面的探索和应用。自1938年临床流行病学诞生以来，循证医学、转化医学、精准医学以及真实世界研究等重要概念相继出现，丰富了临床研究内容，推动了临床研究的快速发展。

2.研究者发起的临床研究

近年来，临床研究的数量呈现高速增长趋势。国内外两大临床研究注册网站（中国临床试验注册中心和美国临床试验注册网站）登记的项目显示，注册类新药、新器械、体外诊断试剂临床试验增多，由非医药企业实体发起、不以新产品注册为目的的上市后研究也占据相当比例。这些研究中，大部分由医疗机构的临床医师，即研究者发起，因此国际上将其称为“研究者发起的临床研究”（IIT）。IIT的范围通常是医药企业发起临床试验（IST）未涉及的领域。IIT与IST并行，互为补充，才能更好地推进临床研究的深度和广度，获得更多研究数据，为生物医药产业研发提供更多的支撑。

例如，美国临床试验注册网站（Clinical Trials.gov）数据显示，近11年来，IIT项目数量从10 757项/年增长至28 342项/年；同期IST项目数量从7 003项/年增长至9 199项/年，增长幅度不大，基本保持稳定。从这一趋势可知，IIT的数量快速增加，并在临床研究中已逐渐占据主导地位（图1-1）。

中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）由四川大学华西医院于2005年建立，2007年由卫生部指定代表我国参加世界卫生组织国际临床试验注册平台的国家临床试验注册中心，并于同年被认证为世界卫生组织国际临床试验注册平台的一级注册机构。截至2022年10月，共62 587项研究项目在该系统注册，并且注册的临床试验数量逐年增长（图1-2）。

根据《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的管理要求，国家卫生健康委员会科教司根据需要，研发“医学研究登记备案信息系统”，实现医学研究从立项、审批、监管、结题到成果转化等全链条备案管理和信息化管理，为电子化登记、审查、监管、备案提供支撑。截至2022年12月，共84 448个IIT研究项目在该系统备案。

三、国内外临床研究的管理体系

（一）IST的规范化管理

《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）是为保证临床试验数据质量、保护受试者安全和权益的临床试验全过程标准化、规范化管理的规定，也是药品监管部门监督管理药物临床试验的主要依据。美国、日本和欧洲的许多国家在20世纪七八十年代先后制定并实施了GCP。人用药物注册技术要求国际协调会议（International Conference on Harmonization，ICH）是由美国、日本和欧盟三方药品注册部门和制药行业发起的，目的是对药品研发和注册的最低标准进行讨论和界定，实现新药申报注册要求的合理化和一致化。ICH制定和发布的指导原则包括质量（quality，Q）、安全性（safety，S）、有效性（efficacy，E）、多学科（multidisciplinary，M）。ICH-GCP E6（R1）在1996年制定，2016年修订，是目前全球适用面最广的临床试验质量标准。

2017年6月，我国国家药品监管部门正式加入ICH，成为管委会成员。这一举措有利于促进我国医药产业国际化，缩短国外药品进入国内时间，让人民群众能尽快使用国外最新的药物。同时，为了适应我国药品研发快速发展的需求，深化药品审评审批制度改革，对接电子数据、基于风险的质量管理等新技术和新概念，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）会同国家卫生健康委员会组织修订了GCP，于2020年7月1日起实施。新版GCP参照国际通行做法，突出以问题为导向，并与ICH技术指导原则基本要求相一致。

GCP包括总则、术语及其定义、伦理委员会、研究者、申办者、试验方案、研究者手册、必备文件管理、附则共9章，细化明确参与方责任，强化受试者保护，建立质量管理体系，优化安全性信息报告，规范电子数据管理系统、信息化系统等新技术的应用，参考国际临床监管经验，体现卫生健康主管部门医疗管理的要求。

（二）IIT的规范化管理

欧美国家对IIT的管理法规和经验相对成熟。在美国，用于新适应证申请的IIT，即研究性新药（investigational new drug，IND）IIT也归为新药临床试验管理；非研究性新药（Non-IND）的IIT则由所在大学和医院的学术机构自行管理，但知情同意过程需符合美国联邦法规。欧盟国家对IIT的管理更趋于严格和保守，所有干预性研究都必须向所在成员国药政管理部门递交申请。虽然后续一些由研究者发起、非商业性研究的审批流程有所简化，但具体实施中仍然存在较多争议，对IIT的管理仍然较为严格。

在我国，为了规范IIT管理，提高研究质量，国家卫生健康委员会于2021年发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》（以下简称管理办法），对IIT的组织、立项、财务、实施、监督等方面提出了具体要求，并定于在北京市、上海市、广东省和海南省先行试点实施。2022年辽宁、浙江、四川等8个省份被纳入第二批试点范围，总的试点省（自治区、直辖市）达到12个。

管理办法根据研究者是否基于研究目的主动施加某种干预措施，将IIT分为两类。第一类称为观察性研究，第二类称为干预性研究。

观察性研究的特征是在研究中不向研究对象施加任何干预因素，可以将观察对象按某种特征分组，但不需随机分组。研究者不能人为设置处理因素，同时受试对象暴露何种特征因素或同一特征因素的不同水平也不是随机而定的。管理办法规定，开展观察性研究不得对研究对象施加研究性干预措施，不得使研究对象承担超出常规诊疗或疾病防控需要的额外健康（疾病）风险或经济负担。

干预性研究的特征是研究者基于研究目的，向研究对象主动施加某种干预措施。管理办法规定，开展干预性研究应当做到：研究性干预措施符合医学的基本理论和伦理规范、具有扎实的前期研究基础、制订科学规范的研究方案和风险预案、通过科学性审查和伦理审查。干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构牵头开展，其他医疗卫生机构可以参与。

与IST相比，IIT在研究目标、研究运行体系及人才队伍、研究经费等诸多方面常面临更多困难和挑战。现阶段，IIT更需要政策支撑和规范管理。

四、我国开展IIT面临的机遇与挑战

IIT与IST在诸多方面的差异为开展IIT提出了新的挑战，同时，也带来了新的机遇。

（一）研究目标方面

IST是以产品（药品、医疗器械含体外诊断试剂）上市注册为目的，为确定产品安全性与有效性在人体开展的临床试验。

IIT是研究者发起的临床研究，其不局限于新药或医疗器械，通常会产生新的治疗概念，如治疗方法、手术方法或临床新技术，具有重要的学术研究价值和临床意义。

事实上，研究者发起的IIT由于不以营利为目的，往往更贴近临床患者需求，在现有诊断和治疗的基础上，进一步扩展上市产品新用途、新诊疗技术、数据挖掘和人工智能技术研发和运用等潜能，因此对于很多患者，尤其是罕见病、肿瘤和难治性疾病等，通常是十分有益的。另外，高质量IIT研究是临床指南、共识、标准制订的重要证据支撑，还可以作为药品注册审评的参考，支持新适应证的批准，或作为诊疗指南修订的一线证据，进而造福广大患者。因此，高质量IIT的开展对推动我国医学科技创新、研发适合国情的疾病诊治防控手段、提高人民健康水平具有重要意义。

（二）研究运行体系及人才队伍方面

IST以医药企业作为申办方，通常有较为完整而全面的技术服务团队，在政府长期的规范管理下，已形成了较为完善的运行体系和稳定的人才队伍。

与IST相比，IIT在研究运行体系、技术服务团队、人才队伍稳定性等方面面临更多困难。高水平IIT研究需要临床研究团队和专职辅助团队密切协作完成。前者包括主要研究者（principle investigator，PI）、研究者（investigator）等；后者包括流行病学/统计学、数据管理、项目管理/质量控制、生物信息专业、成果转化及教育培训人员、临床研究协调员/临床研究助理（clinical research coordinator，CRC）、研究护士（research nurse，RN）、临床研究秘书/项目经理等。

IIT研究由于研究者学科背景单一、方法学培训不足等原因，常难以单独开展高水平临床研究。在研究设计实施方面，IIT常存在一些问题，如研究方案缺乏可行性，研究目标与方案不一致，研究主要终点等关键指标模糊等。并且，研究者在完成繁重的医疗和教学任务的同时开展IIT，需兼顾研究质量监管、研究设计和实施、伦理论证等多重任务，要做到规范有一定难度，同时多重任务叠加也会影响研究进度和结果。在过程管理和质量控制方面，有时存在受试者招募困难、质量管理不规范、数据缺失及缺乏整体数据分析计划等问题。IIT主要研究程序执行者和数据收集者经验不足、合规意识不强，会导致数据收集在及时性、准确性、完整性等方面存在缺陷。若IIT研究者风险意识薄弱，则难以构建完整有效的风险控制体系，容易出现对受试者的保护关注不足、不良事件的处理和报告不及时，退出、终止研究的标准掌握不严格，以及不及时支付受试者补偿等情况。

（三）研究经费方面

IST以医药企业作为申办方，通常可获得较为雄厚的资金支持。但IIT与IST不同，常会面临研究经费不足的问题。IIT的经费来源大致分三类，包括政府设立的纵向课题、企业或基金会赞助及研究者自筹。我国医学研究资助体系中，针对基础研究的资助占比较大，对IIT的资助有限，而IIT，尤其是高质量IIT需要充足的经费支持。

为解决上述挑战，政策支撑和规范管理至关重要。因此，管理办法的提出，为规范IIT提出了指导方向，也为其带来新的发展机遇。

在国家重大改革时期，把握全球生物医药产业发展新机遇，聚焦大力提升临床研究能力和研究成果快速转化能力，加强临床研究体系和支撑平台建设，将有利于临床研究体系与产业发展新格局，实现跨越式发展。