第二节　中医药临床试验注册的基本原理

一、概述

临床试验是对人体进行的试验，是进行医学研究的重要手段之一，事关全人类的健康事业。国际医学期刊编辑委员会（international committee of medical journal editors，ICMJE）对临床试验的定义为：任何以人为对象的前瞻性研究，预先将受试者分配至干预组和对照组，以研究医疗干预和健康结局之间的因果关系，因其他目的而设计的研究，如药动学或耐受性研究除外。ICMJE随后指出：“医疗干预”指任何一种用来改变健康结局的干预措施，涵盖药物、外科治疗、设备、行为疗法、诊疗过程的变化等诸如此类的干预措施。世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO international clinical trials registry platform，WHO ICTRP）指出：临床试验是以人为对象的前瞻性研究，预先将受试者或受试人群分配至接受一种或多种医疗干预，以评价医疗干预对健康结局的影响，“医疗干预”包括但不仅限于药物、细胞及其他生物制品、外科治疗、放射治疗、医疗器械、行为疗法、治疗过程的改变、预防保健等。美国国立卫生研究院（the national institutes of health，NIH）在“ClinicalTrials.gov”网站上指出，临床研究包括临床试验和观察性研究两大类。虽然该网站以“clinical trial”命名，但它所涵盖的范围实际是临床研究，包括观察性研究。世界上包括中国在内的许多临床试验注册中心对临床试验的定义所涵盖的范围实际上也是指临床研究。

2004年，由6名具有国际知名度的临床试验专家共同起草、修订和发表了临床试验注册的声明，即著名的《渥太华声明》，80多名国际临床学家、杂志编辑和研究人员共同签署了该项声明。声明中指出：“试验”指前瞻性有对照或无对照的研究，以评估一种或多种分配至试验参与者的医疗相关干预措施的效果；“注册”指一项试验涉及并分配得到一个特殊的识别号码，记录并向公众发布试验研究方案的信息以及试验结果。临床试验注册是指任何一种新药或干预措施的临床试验在开始实施前，将试验基本信息在特定的临床试验注册机构进行登记，公开其设计信息，并跟踪已注册试验的结果。

二、类别

临床试验注册分新药临床试验注册、上市后药物与其他类型临床试验注册。新药临床试验注册是由各国政府药品管理部门负责。中国新药临床试验注册的主管部门是国家食品药品监督管理总局，注册的目的是批准新药上市，是法定强制性注册。上市后药物临床试验是指新药上市后至撤市前全过程的临床试验。因新药研发阶段的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究规模和时间有限，一些安全性、有效性或适用性问题不一定能反映出来。它是在临床真实世界对广大患者中使用的药物有效性、安全性及临床和（或）药物经济学的研究，具有极为重要的价值。

上市后药物临床试验的科学性与社会性是研究人员关注的主要问题，故这类论文的发表受到重视，占医学期刊发表临床试验报告的98%以上。中国每年发表的这类临床试验论文数以万计，已成为系统评价证据的主要来源。然而，这类临床试验报告在全球范围内并没有全部纳入注册管理，其注册主要通过非官方的、行业内的注册平台进行管理，是目前临床试验注册的主体和管理重点。

三、发展历程

1970年，美国第一次正式提出临床试验注册的概念，7年后成立了世界上第一个临床试验注册中心：癌症临床试验注册中心。1997年，美国国会制定了一项决议：委托NIH建立、维护和运营一个公共信息资源，NIH通过下属的国家医学图书馆（national library of medicine，NLM）建立了基于其现有临床试验资料库的资源中心。随后，第一个通过互联网向公众开放的临床试验资料库于2000年2月29日建立，被命名为ClinicalTrials.gov。

为了减少发表偏倚和选择性报告偏倚，2004年，临床试验专家发表《渥太华声明》，第Ⅰ部分旨在为临床试验注册建立国际认可的标准；第Ⅱ部分根据以上标准提议具体的操作方案。随后，ICMJE发表明确声明：宣布从2005年7月1日起，成员期刊只发表经注册的临床试验；包括JAMA、New England Journal of Medicine、Lancet等11家世界重要医学杂志均宣布接受这一声明，此举对建立临床试验的注册制度给予了强有力的支持和肯定。同年11月，各国卫生部部长通过《墨西哥宣言》，正式宣布支持前瞻性临床试验注册，在政府方面对临床试验注册给予肯定与支持。

在此前后，许多临床试验注册中心建立并运行，如：2003年英国国际标准随机对照试验号注册库正式运行；2005年澳大利亚-新西兰临床试验注册中心正式运行；2005年中国临床试验注册中心也正式运行等。由于注册中心越来越多，且相互间存在形式不兼容、标准不一的问题，缺乏互相协作，导致同一试验在不同的注册中心注册内容不同。在墨西哥城举行的会议上，部长们明确建议由WHO牵头建立国际临床试验注册中心。经过近1年的筹办，2005年8月1日WHO ICTRP秘书组成立并开始运行。澳大利亚、美国和英国的试验注册库首先成为WHO ICTRP一级注册机构。目前，共有14个临床试验注册库成为WHO ICTRP一级注册机构。

因WHO ICTRP的影响力越来越高，2007年6月，ICMJE更新了宣言：在承认现有注册机构所有注册试验的基础上，还承认WHO ICTRP中任何一级注册机构注册的临床试验。此外，ICMJE对在2008年7月1日及以后招募受试者的所有试验，开始实行WHO对临床试验的定义。

临床试验注册受到各国重视，他们先后发表各自的临床试验注册声明。如2006年4月，中国48家医（药）学期刊的代表与中国临床试验注册中心、卫生部中国循证医学中心、Chinese Cochrane Centre、循证医学教育部网上合作研究中心在第4届亚太地区循证医学研讨会期间，就提高中国临床试验整体水平、信息透明化进行了深入讨论，达成共识，决定共同发起创建中国临床试验注册和发表机制，并发布《成都宣言》，宣布：从2007年1月1日起，中国临床试验注册中心成员期刊根据各自情况分步实施优先发表、直到只发表具有全球唯一注册号的临床试验报告。2008年2月，印度生物医学期刊发表了临床试验注册的声明：我们代表印度出版的所有生物医学期刊，鼓励所有正在进行或者准备进行涉及人体临床试验的研究者，在印度临床试验注册中心或其他一级注册机构注册试验，从2010年1月开始，在2008年6月及以后开始的临床试验，只有提前注册才考虑发表。

世界医学大会在2008年10月发表的《赫尔辛基宣言》修订版中，也明确表示：在招募第一个受试者之前，每一项临床试验都必须在公开可及的数据库中注册。

临床试验注册机制基本建立，但是，临床试验注册所面临的最大挑战是依从性。依从性包括3方面：所有临床试验均需注册、注册数据完整准确及注册信息不断更新。保证依从性的唯一途径是建立多个互为补充的强制机制，且最有效的方法是在国家层面上建立这些机制。此观点已在参加2008年11月马里巴马科举行的全球卫生研究部长级论坛的部长中达成共识。在随后的《巴马科宣言》中，部长们重申了对临床试验注册的支持态度，呼吁各国政府“实行确保研究过程公平、负责和透明的标准、规章及规范”，其中就包括临床试验注册的相关规定。法律法规是各国政府能采取的最有力的强制机制，可使政府有效监控全过程，并处罚违规者。但是，目前临床试验注册的依从性并不乐观。

四、意义与必要性

通过临床试验注册，人们可以在试验的开始阶段就获得试验的重要信息，而不是来自滞后发表的文章；人们还可以知道谁在做什么研究，方法如何，以避免不必要的重复研究，但不排除鼓励适当的重复验证的试验；临床试验注册还有助于促进国际协作，使赞助者将资金用于最有意义的项目。

从循证医学的角度来看，临床试验注册有助于减少发表偏倚，防止一些因阴性结果或结果不明确而报道不全，误导研究人员作出有偏倚的系统综述，影响医生进行临床决策。已注册的临床试验可以受到注册机构的方法学指导，使其设计、实施和结果报告都将得到优化，并能避免选择性报告结局，进而提高RCT的质量。从伦理学的角度来看，患者参与临床试验，承担了一定的风险，他们有权获得试验结果，以及他们为人类健康事业的发展和卫生保健决策的制订所作出的贡献。从社会意义上来说，临床试验注册有助于增进公众对临床试验的了解，提高公众对临床疗效真实性的认识，并且提高公众对临床试验的责任感。临床试验注册还能使所有试验的结果得到长久保留，并且对注册中心的数据进行检索可确认研究过程早期潜在的问题（如方法学问题等），从而改进临床试验的质量。

世界卫生组织领导建立的临床试验注册机制是实现临床试验信息透明化的全球性举措之一，也是提高临床试验质量的有力措施。目前中医药临床试验数量多，但质量与当前现代医学研究水平相比存在较大差距，并且中医药临床试验的注册显示诸多问题。为了提高中医药临床试验研究过程的透明化、减少发表偏倚与选择性报告偏倚及提高方法学上的科学性，进而提高中医药临床试验结果的可信度与证据的强度，建立中医药临床试验注册规范已显得十分必要。

（一）中医药临床试验的质量受到关注

随着中医药在世界上的影响力越来越大，中医药临床试验的数量逐渐增多，有关中医药临床试验的质量问题受到许多人的关注。有学者对中医药RCT的研究者进行电话采访，发现1995年1月至2005年5月发表的1452篇RCT，采用正确随机方法的仅有103篇（7.3%），仅9篇文献符合随机对照临床试验报告规范（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）报告标准条目内容的50%以上。另有学者对中国生物医学文献数据库与Cochrane图书馆进行检索，所得3159篇中医药RCT文章中，仅有100篇（3%）采用适当的随机、隐匿和盲法，130篇（4%）采用适当的随机和隐匿方法，381篇（12%）采用适当的随机方法。循证医学引入中医学已二十余年，有关中医药的系统评价/meta分析文献数量增加明显，如有学者检索中国期刊全文数据库，发现1999—2011年该库共收录673篇中药系统综述/meta分析，且2007年以后增长趋势十分明显。国外学者检索Cochrane协作网上有关中医药系统评价共70篇，但研究发现：大多数中医药系统评价的结论是不确定的，主要是因为缺少足够的高质量的临床试验。国内学者对1994—2006年中文期刊发表的中医药系统综述/meta分析的质量评价表明，能够达到国际标准的高质量研究很少，其方法学描述不足，建议加强高质量的RCT研究。以上研究表明中医药临床试验的确存在一些问题，如临床试验实施过程不规范，方法学描述不足等，同时也表明中医药临床试验亟待规范化和程序化的迫切形势。

为了提高临床试验研究报告质量的整体水平，国际上相关科学家和编辑们共同制定了一系列规范临床研究报告的统一标准，包括多种研究类型。国内学者对其进行了概述，文中提到的报告标准就有40余种，其中中医药临床研究报告标准只有2个。这一方面说明国际方法学家对临床试验质量控制的重视，另一方面也表明中医药临床研究质量控制的严峻形势。

开展一项临床试验研究，并非仅关系到研究者获得特定研究结果，同时也可以为广大临床医务工作者、医疗卫生服务使用者和卫生决策者提供临床与卫生政策的证据。低质量、不规范或有伦理问题的临床试验将会提供无效甚至有害的证据，而高质量、严格规范的临床试验可以提供有效且有益的证据。实施临床试验报告规范，是从出口把关临床试验质量，鉴于临床试验注册和中医药临床试验质量之间存在直接影响的关系，以下就目前中医药临床试验注册的情况进行阐述。

（二）目前中医药临床试验注册存在的问题

随着临床试验注册机制的建立，各个注册机构临床试验注册数量不断增加，以美国ClinicalTrial.gov为例，注册数量增幅十分明显。中医药临床试验按照既有模式注册，数量也在不断增加。但是，已注册的中医药临床试验存在一些问题。

1．缺少中医药自身特色

截至目前，中医药没有专门的临床试验注册机构及规范，完全按照西医模式注册，缺少中医药自身特色，虽然可以在国内外现有的注册机构进行注册，但是各个注册机构是以现代医学临床试验为基础而建立的，并且已注册的中医药临床试验无论是注册条目要求还是注册的具体内容，都缺少中医药自身特色和国情特色。一方面，中医对疾病的认识不同于西医；另一方面，如果缺少中医药自身特点，将会使国内外、行业内外的读者不清楚或不能够正确理解其所表达之意。

2．注册的临床试验不规范

对各个注册机构的注册目的、注册要求、条目设置、质量控制及是否对公众开放等内容进行的对比研究发现：各注册机构注册条目设置差异很大，导致已注册的中医药临床试验千姿百态，不能够规范、全面地表达中医药临床试验的内容。对美国“ClinicalTrials.gov”注册的中医药临床试验进行研究发现：一些中医药名称翻译不规范，大多数专业术语直接采用汉语拼音，没有必要的解释；一些干预措施及测量指标表述过于笼统（如Drug：TCM），注册内容更新不及时，142个已完成的临床试验，只有10个（7.04%）提交了研究结果（截至2013年8月1日）；中医证型分类描述过于简单或无描述，不能够讲清楚。此外，已注册的中医药临床试验散在于各个注册中心，要想对相同或类似的临床试验进行检索以及对比研究是十分困难的。

中国是开展中医药临床试验的主要国家，每年都有大量的临床试验在进行，我们应该充分把这种优势转化为促进中医药临床试验的动力。由于中医药临床试验缺少质量控制，很多试验没有报告必要信息，导致很难客观评价中医药疗效的真实性，进而限制了中医药在世界范围内的传播。如果在试验设计的初始阶段就进行注册，使研究结果能够在国际上具有影响力的期刊上发表，对中医药自身发展是一种推动作用。另一方面，就目前中医药临床试验的现状而言，还不具备独立研究发展中医药临床试验体系的能力，可以通过建立中医药临床试验注册机制，集众人之所长，研究适合中医药临床试验的体系或模式。

通过建立中医药临床试验注册规范，我们可以利用这种规范倡导正确的中医药临床试验注册方法，实现从源头开始检测中医药临床试验的质量，从被动监测到主动监测临床试验质量的模式转变，能够有效地遏制中医药临床试验在实施过程中及结果报告时的各种偏倚，以便更好地促进中医药临床试验水平的完善和发展，提高中医药临床试验在方法学上的科学性、研究过程的透明化，从而提高结果的可信度和证据的强度。此举对于提高中医药临床试验的整体水平将起到巨大的推动作用，对中医药的发展将会起到重要的推动作用，并且对整个中国医学研究质量的促进也有重要意义，因此，建立中医药临床试验注册规范是十分必要的。

五、内容要求

临床试验注册库标准研究者所面临的问题是选择哪个平台注册以及这些注册库的标准是什么。显然，为避免利益冲突和提高公众信任度，临床试验注册库的创建和管理应达到一定的要求。在《渥太华声明》中，对临床试验注册的要素进行了规范，每一个试验注册包括3个不同的部分：获取一个国际独特的识别号码，注册通过评审委员会或独立伦理委员会认证的原始研究方案以及其后的修订、注册试验结果。此声明旨在为临床试验注册建立国际认可的标准，建立人体医疗干预试验研究方案信息规范和结果的国际注册操作原则。随后，ICMJE为临床试验注册库制定了一系列标准，宣布其认可的注册中心所注册的临床试验必须满足13个注册条目，见表3-1。

2007年5月，WHO ICTRP成立，对其一级注册中心提出6方面的注册要求，与ICMJE要求基本相同。随后WHO提出了著名的临床试验注册最低要求20条（表3-2），被许多国际临床试验注册中心所采用。WHO鼓励应用该最低要求20条的标准进行注册，ICMJE也支持WHO的最低注册要求，并将其作为ICMJE对临床试验报告的要求。

六、临床试验注册机构

世界上目前已有多个临床试验注册机构。这些机构在注册范围、目的、内容以及责任机构等方面各不相同。其中影响较大的有以下几个。

（一）美国ClinicalTrials.gov

ClinicalTrials.gov（http://www.clinicaltrials.gov/）是美国政府创建的第一个临床试验资料库，而且同时提供临床试验注册服务，由NLM负责运行，2004年以后对国际上的临床试验开放。其主旨为：向患者、卫生从业人员、社会大众和研究者提供临床试验信息的查询服务；向医学科研人员和机构提供临床试验注册服务。ClinicalTrials.gov是目前国际上颇具影响力的临床试验注册机构之一，被列为公开化、国际化临床试验注册的典范，而且达到ICMJE的基本要求。其注册流程简洁快速，操作界面清晰友好，既能够使研究者在较短的时间内完成内容填写，又能够通过其内在的质控系统确保试验信息的相对真实。目前临床试验注册数量将近16万，涵盖美国所有50个州及世界上185个国家和地区，是目前世界上影响范围最广的注册机构。它要求在其注册的临床试验必须符合伦理及当地法规两个条件，增加了临床试验的科学性、合理性，所显示的界面及填写信息均为英文。目前，美国本土开展的临床试验有64 040个，占40.42%；其他国家单独开展的临床试验有70 393个，占44.43%；美国与其他国家合作开展的临床试验有9778个，占6.17%；还有14 207个临床试验未注明，占总数的8.97%（截至2014年1月2日）。

1999—2013年，该平台上注册的临床试验数量总体逐渐增多，见图3-1。2005年开始，平均每年注册的临床试验数量为16 263个，这与ICMJE发表的声明及各国研究者对临床试验注册的重视有很大的关系。

截至2014年1月2日，共有158 418个临床试验进行了注册，其中干预性研究数量最多，占总数的80%；其次为观察性研究，占18%。干预性研究类型中主要是药物或生物制品，占59%。由于美国ClinicalTrials.gov注册平台在2008年才开始建立临床试验结果数据库，所以公布研究结果的数量并不多，占总数的6.9%，见表3-3。

（二）WHO国际临床试验注册平台

WHO ICTRP （http://www.who.int/ictrp/en/）于2005年8月1日成立，其主要目标是促进所有临床试验“WHO试验注册数据集”的预期注册以及公众对该信息的可访问性。

WHO ICTRP本身并不提供临床试验注册，其主要功能包括：制定试验注册范围和注册内容的标准；建立全球“临床试验注册中心网络”，加强全球协作；制定试验结果报告的国际规范和标准；帮助发展中国家开展试验注册；为临床试验分配全球唯一注册号；收集全球各试验注册中心的注册试验记录，建立一站式检索入口。

WHO ICTRP由临床试验注册网络和检索入口两部分组成。WHO注册网络由一级注册机构及合作注册中心组成。一级注册机构是主要的临床试验注册机构，并直接向WHO ICTRP中央数据库提交资料。合作注册中心通过一级注册机构间接上传资料。使用者通过检索入口检索到目标临床试验后，可通过链接直接从原注册机构获得内容。目前WHO ICTRP一级注册机构共有14个，见表3-4。

WHO ICTRP的合作注册中心基本符合WHO一级注册机构的标准，只在以下3方面适当不同：①不一定具有一个国家和（或）地区提交处，或政府资助；②不一定是非营利机构经营；③不一定对所有前瞻性注册者开放。目前有3个合作注册中心：Clinical Trial Registry of the University Medical Center Freiburg和DeReG-German Registry for Somatic Gene-Transfer Trials从属于德国临床试验注册中心；Centre for Clinical Trials从属于中国临床试验注册中心。

（三）中国临床试验注册中心

中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org/cn/）是由中国循证医学中心/中国Cochrane中心建立，是WHO ICTRP的一级注册机构。它是按照WHO ICTRP和渥太华工作小组的标准建立的中国唯一的临床试验注册中心。2005年开始筹建，2007年7月25日正式运行。其注册范围包括各种干预措施的疗效和安全性的有对照或无对照试验（如RCT、病例-对照研究及队列研究）、预后研究、病因学研究和包括各种诊断技术、设备的诊断性试验，见表3-5。

凡在中国大陆和台湾实施的临床试验均需采用中、英文双语注册。在完成中文注册申请表后，必须于两周内完成英文注册申请表。如果两周内不能完成英文版，可与中国临床试验注册中心联系提供英文翻译服务。在完成中、英文注册资料的上传后，15天内可获得注册号，1个月内可在WHO ICTRP检索入口（WHO ICTRP search portal）检索到已注册试验并索取WHO ICTR的通用识别码UTN，索取地址：http://apps.who.int/trialsearch/utn.aspx。未完成英文注册申请表者不算完成注册。在中国香港和其他国家及地区实施的临床试验可只采用英语注册。

截至2014年2月25日，共有3885个临床试验注册，来自13个国家和地区，见图3-2。其注册试验和国家数量较美国ClinicalTrials.gov少很多。

中国临床试验注册中心申请临床试验注册程序如下。

（1）全部注册程序均为在线申报。

（2）首先在中国临床试验注册中心网站上建立申请者账户：点击ChiCTR首页右侧的“用户登陆”区的“注册”。

（3）弹出个人信息注册表，请将您的信息录入此表后点击“注册”，则您的账户就建立起来了。

（4）返回ChiCTR首页。

（5）在“用户登录”区输入您的用户名和密码，点击“登录”即可进入用户页面。

（6）点击用户页面上方的“注册新项目”，则出现注册表，在第一行的语言选择项选择“中、英文”注册。

（7）将标注有红色“*”号的栏目填完后，点击注册表最后的“提交”。

（8）如一次填不完注册表内容，可分步完成，每次均需选择“未填完”，并点击注册表下方的“保存”。

（9）所有内容填完后请选择“待审核”和“保存”，然后点击“提交”。

（10）在未完成审核前，申请表内容均可修改。

（11）所有申请注册的试验均需提交伦理审查批件复印件（扫描后在注册表中“伦理批件”上传文件中提交）。

（12）所有申请注册的试验均需提交研究计划书全文和受试者知情同意书（模版可在本站“重要文件”栏中下载，电子版在注册表中“研究计划书”上传文件中提交）。研究计划书和知情同意书只限于用于预审时了解注册研究的设计，以及该研究是否做了充分的准备，不会公开。

（13）中国临床试验注册中心审核专家随时对完成的注册申报表进行审核。

（14）如果资料有任何不清楚者，需通过电子邮件或电话与申请者联系，商量、讨论或要求提供更为完善的资料。

（15）如资料合格，审核完成后，自提交注册表之日起两周内获得注册号。

七、问题与讨论

国际临床试验注册为临床试验透明化提供了一个方法，其重要性不言而喻，但同时也存在一些问题。第一，从目前各个临床试验注册中心对临床试验的定义来看，注册范围是指干预性研究，但发现已注册的临床试验包括观察性研究，哪些类型临床试验需要注册，希望有关学者或研究者能够给出明确的指导；第二，从目前注册的临床试验内容来看，注册信息的完整性有待提高，以ClinicalTrials.gov上注册的中医药临床试验为例，干预措施描述有详细的名称，也有简称，甚至还有一些直接填写为TCM，如何保证注册信息的完整性是一个急需解决的问题；第三，各个注册机构注册条目设置不同，对临床试验注册内容要求不一，没有统一的标准，使同一个临床试验在不同的注册机构注册，所填内容相差很大，虽然WHO发布最低注册条目20条，但只是指导性文件，范围宽泛，目前没有具体可供参考的临床试验注册规范或标准，不能保证临床试验注册的质量；第四，目前这些重要的临床试验注册机构是以现代医学临床试验为基础而设置的注册条目，不能体现补充替代医学或是传统医学临床试验的自身特点/特色，而在进行注册时如何体现这一特点/特色，以便国内外、行业内外的读者清楚地了解到其所表达之意，又是十分重要的。