第一章 原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

病例1　原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（PRF1基因突变）合并EB病毒感染

病例展示：

患者，女性，10岁。主因“间断发热4个月余”入院。

患者4个月余前无明显诱因出现发热，伴有畏寒，不伴咳嗽、咳痰，不伴腹痛、腹泻等症状。发热以午后为著。患者既往体健，否认家族中遗传病史及类似病史。外院检查结果示：血常规 WBC 1.39×109/L，Hb 104g/L，PLT 128×109/L；TG 2.0mmol/L；sCD25 41 211ng/L；骨髓穿刺可见噬血现象；腹部超声示肝脾大；NK细胞活性下降；PET-CT提示双肺弥漫分布大小不等结节影及间质改变，SUVmax=1.0；肺活检示T细胞为主的淋巴细胞不典型增生。结合患者存在发热、血象下降、sCD25升高，NK细胞活性下降，肝脾大，噬血现象等，考虑符合国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准，因此诊断为“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症”。

诊断：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

诊疗经过：

明确诊断后，患者于外院接受HLH-2004方案治疗1个疗程，症状无好转，持续发热，化验指标无明显好转。患者转至我院时，仍发热，一般状态较差。查体示肝脾大。入院后复查血常规：WBC 0.38×109/L，Hb 102g/L，PLT 116×109/L；血生化：ALT 58U/L，AST 38U/L，LDH 304U/L，TG 1.02mmol/L；Fg 4.35g/L；SF 7 728.00µg/L；sCD25 9 150ng/L；NK细胞活性13.06%；骨髓形态学：偶见噬血现象。考虑“噬血细胞性淋巴组织细胞增多症”诊断明确，且HLH仍在活动状态。病因方面，完善风湿病抗体筛查未见异常，患者骨髓活检及既往PET-CT均未见肿瘤征象。查EBV-DNA：PBMC 3.4×103拷贝/mL，血浆1.7×103拷贝/mL；EB病毒感染淋巴细胞亚群分选：CD19+细胞105拷贝/mL。患者“EB病毒感染”明确，存在EB病毒感染继发HLH可能。但因患者为儿童，仍不除外“原发性HLH”。

患者入院后，即出现多次黑便，血红蛋白进行性下降，血压逐渐下降，考虑“消化道出血、低血容量性休克前期”可能。急诊完善腹部增强CT提示胃壁及部分小肠壁增厚，明显强化（图1-1）；胃镜示贲门至十二指肠间断可见多发片状黏膜充血、水肿，伴糜烂、浅溃疡及血痂附着，糜烂出血性胃炎。考虑“急性消化道出血”。

予患者急诊介入治疗，胃左动脉及胃十二指肠动脉栓塞术，胃十二指肠动脉置管，置管内泵入垂体后叶素、抑酸、止血、补液等治疗，仍有间断黑便，血红蛋白仍下降，考虑仍有活动性出血。后加用重组人凝血因子Ⅶa，消化道出血停止。考虑患者HLH病情危重，消化道出血停止后予DEP方案治疗，患者临床症状逐渐好转，获得缓解。后续检查结果回报，穿孔素蛋白表达降低明显，进一步完善基因检查，发现PRF1基因存在复杂杂合错义突变[c.218G ＞ A（p.C73Y），c.394G ＞ A（p. G132R）]（表 1-1，图 1-2，图 1-3），明确诊断为“原发性HLH（家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症2型，FHL2）”。后续行异基因造血干细胞移植术，目前术后状态良好，复查EBV-DNA已转阴，未出现HLH复发情况。

分析与讨论：

原发性HLH是一种常染色体和/或性染色体隐性遗传病。该病例在诊断为原发HLH前，存在明确的EBV感染，而EBV相关HLH本身即为最常见的继发性HLH之一。由于基因检测周期时长较长，对于该病例早期，倾向为EB病毒继发HLH可能性大。而实际在临床诊疗过程中，对于HLH是继发于EBV感染，还是为自身基因缺陷引起的，对指导患者的临床、治疗、预后等都至关重要。①诊断EBV-HLH必须完善检查排除原发性HLH和恶性肿瘤，考虑到基因检测存在费用昂贵、周期较长的问题，早期完善原发性HLH相关蛋白表达检测、CD107a脱颗粒功能检测、NK细胞活性检测等检查，对协助进行快速鉴别诊断十分重要；②对于儿童HLH患者，尤其存在可疑家族史的患者，应注意警惕原发性HLH可能。实际上，原发HLH合并EBV感染并不罕见，有观点认为，EB病毒在其中扮演了“诱发因素”的角色。经证实穿孔素双敲（Prf1-/-）小鼠可以存活，而只有当感染了淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）时才表现出HLH症状，提示除了固有的免疫缺陷外，外界环境的触发因素如病毒感染等也共同参与到发病进程当中，尤其在成人原发性HLH中。对于存在遗传学缺陷基础的患者，外界触发因素的打击可能是启动HLH的机关。治疗上，对于原发性HLH患者来说，即使在诱导治疗后得到疾病的完全缓解，但由于缺陷基因的存在，HLH复发只是时间上的问题。目前观点认为，一旦确诊原发性HLH，进行异基因造血干细胞移植是达到长期缓解的唯一手段。但在供者的选择上，应注意供者是否合并EB病毒感染，是否存在蛋白表达异常，是否存在基因突变等等。尤其对于该例患者这种考虑为EB病毒诱发的原发性HLH，供者的EB病毒感染状态十分重要。

HLH合并凝血功能异常在临床中很常见，严重时可合并DIC甚至出血。HLH本身的临床表现即存在血小板减少、纤维蛋白原下降，形成了诱发DIC的基础病理条件。HLH的典型特点即炎症因子风暴对肝脏和血管内皮细胞所致的损伤，导致体内正常合成凝血因子的能力降低，vWF明显升高，使血小板附壁，亦为诱发DIC形成的重要因素之一。合并DIC往往提示HLH的预后不良。因此，当HLH患者的血小板数量迅速降低，除了考虑炎症因子风暴所致血小板消耗原因之外，需警惕DIC已形成，应及早启动干预DIC的治疗，有利于保护脏器功能，提高HLH的救治成功率。一旦合并出血，治疗的选择往往十分棘手。一方面HLH原发病不断进展，另一方面需要止血治疗。对于此种情况，目前并没有统一明确的治疗手段。该例患者使用多种对症止血手段，甚至包括介入治疗，出血仍未得到有效控制。根据患者胃镜及腹部CT亦可发现，此类患者出血主要为一种弥漫性的多发渗血，仅栓塞某支血管等常规手段可能收效甚微。在既往多数的HLH合并出血的病例报道中，都提到使用Ⅶa因子、人纤维蛋白原等治疗可能有效。本病例也是在使用Ⅶa因子后，效果显著，后续成功止血。其内在的潜在机制目前仍不清楚，需要进一步的研究。但值得注意的是，出血一旦控制，需尽快开始HLH针对性治疗。本例患者出血停止后，开始进行针对HLH的化疗。在HLH获得缓解后，患者即未再出现合并出血情况。

专家点评：

HLH在临床诊断过程中，病因的鉴别诊断十分重要。如患者存在EB病毒感染，在诊断EB病毒继发HLH时，应注意排除其他潜在疾病，包括原发性HLH合并EB病毒感染，甚至淋巴瘤HLH合并EB病毒感染、自身免疫病相关HLH合并EB病毒感染的情况。对于原发性HLH，可以通过CD107a脱颗粒功能、原发性HLH相关蛋白表达等检查来协助早期识别。治疗方面，患者一旦确诊为原发性HLH，往往需要进行异基因造血干细胞移植来达到长期缓解。此外，对于HLH合并出血的情况，出血性质往往为弥漫性出血，与HLH所合并的凝血功能异常及血小板减少可能相关。如常规止血支持治疗无效，可考虑使用Ⅶa因子。在出血控制后，应尽早开始HLH针对治疗。

（宋　悦，王旖旎，张　嘉，金志丽，王　昭）

参考文献：

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